左氧氟沙星联合糖皮质激素和丙种球蛋白治疗儿童肺炎支原体脑炎4例病例系列报告

刘兴楼 张 展 舒赛男 周 华 方 峰

肺炎支原体(MP)是引起儿童社区获得性肺炎的主要病原体之一。MP还可引起一些肺外疾病，常见脑炎、心肌炎、传染性单核细胞增多症和皮疹等，发生率约为25%[1]，其中以肺炎支原体脑炎(MPE)最常见，约占10%[2]。MPE占儿童脑炎的5%～10%[3]，其病情严重且复杂，临床诊治困难，可导致严重并发症甚至死亡。本文回顾性总结收治的MPE患儿的临床特征和诊治经验，旨在为儿童MPE临床早期诊断及有效治疗提供临床证据。

1.1 儿童MPE的诊断标准 参照Bitnun等的诊断标准[4]：(1)符合脑炎诊断(必备条件①+可选条件②～⑦任意2项或以上)：①脑病表现：抑郁或意识改变，包括嗜睡，极度易怒，或性格或行为的显著改变持续24 h以上。②发热：体温≥38.0℃；
③惊厥；
④局灶性神经系统表现；
⑤脑脊液WBC>5个/mL；
⑥脑电图符合脑炎表现；
⑦神经影像学异常。(2)MP感染病原学证据强度，①临床诊断：脑脊液PCR和/或MP培养阳性，或咽拭子PCR和/或MP培养阳性且MP血清学阳性；
②疑似诊断：咽拭子PCR和/或MP培养阴性但MP血清学阳性且除外其他常见潜在病因，或咽拭子PCR和/或MP培养阳性而MP血清学阴性；
③不确定诊断：MP血清学阳性，脑脊液或咽拭子PCR和MP培养均阴性，且至少检出1种其他病原。

1.2 病例纳入和排除标准 2017年1月至2019年12月在华中科技大学同济医学院附属同济医院(我院)住院的MPE连续患儿；
排除其他病原或病因引起的脑炎或神经系统临床表现 ，包括细菌、真菌、结核、肺炎衣原体、嗜肺军团菌、呼吸道合胞病毒、腺病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒、Q热立克次体、巨细胞病毒、风疹病毒、弓形虫、单纯疱疹病毒1型和2型、EB病毒、微小病毒B19、柯萨奇病毒、埃可病毒、自身免疫性脑炎、视神经脊髓炎谱系疾病和遗传代谢脑病等。

1.3 资料采集 从我院病历系统采集患儿性别，起病年龄，临床表现，实验室检查(血常规，CRP，PCT，血清免疫球蛋白，脑脊液常规，病原学和免疫球蛋白，血和/或脑脊液自身免疫脑炎抗体、神经脱髓鞘抗体和MP-IgM抗体，血和/或痰和/或尿细菌、真菌培养，血T-Spot.TB，血G/GM试验)，影像学检查(胸部X线、脑电图和头颅MR)，治疗和随访情况。

1.4 随访 首次出院后，6个月内每月至我院门诊随访1次并予每月1次的IVIG治疗。随访患儿临床症状、体格检查、血常规和血生化。病情反复是指在治疗过程中病情好转后再次出现病情加重；
复发是指病情痊愈后再次出现之前的临床症状。

2.1 一般情况 研究期间共纳入4例MPE患儿，均为男孩，年龄1岁7个月至8岁。表1显示4例MPE患儿症状、体征，治疗前后影像学表现，诊断MPE前后治疗情况。

表1 4例MPE患儿的临床特征、治疗和随访

续表 诊断MPE前治疗我院口服阿奇霉素和静脉用头孢曲松;3次IVIG和2次甲泼尼龙冲击治疗外院头孢美唑/阿奇霉素/头孢曲松,1次IVIG和甲泼尼龙冲击;我院PICU阿奇霉素/头孢曲松,1次IVIG冲击外院美洛培南/阿奇霉素/头孢噻肟舒巴坦/阿昔洛韦,甲泼尼龙和IVIG冲击各1次;我院PICU头孢曲松他唑巴坦/替考拉宁/伏立康唑,IVIG冲击1次和甲泼尼龙2 mg·kg-1·d-1外院头孢曲松、头孢替唑、利巴韦林、阿奇霉素;甲泼尼龙和IVIG冲击治疗各1次诊断MPE后治疗左氧氟沙星(10 mg·kg-1)静滴3周,第3次甲泼尼龙冲击后逐渐减至2 mg·kg-1·d-1维持左氧氟沙星(10 mg·kg-1)静滴3周,并予地塞米松0.3～0.5 mg·kg-1·d-1左氧氟沙星(10 mg·kg-1)静滴3周,甲泼尼龙冲击后逐渐减至2 mg·kg-1·d-1维持左氧氟沙星(10 mg·kg-1)静滴3周,甲泼尼龙冲击后逐渐减至2 mg·kg-1·d-1维持首次出院时情况能自主睁眼,对呼叫有应答反应和情感表达,恢复自主吞咽,双上肢肌张力增高较前减轻,右上肢可自主抬起,双下肢肌力Ⅰ级,双侧巴氏征阳性不自主频繁转头动作减少,双腿可自行屈曲,对刺激有反应,有自主运动,无双眼上翻和凝视,瞳孔对光反射灵敏,吞咽功能好转眼神可追踪物体,右手可自行握持物品语言功能和吞咽恢复正常,意识清楚

2.2 临床表现 4例MPE患儿发病前均无基础疾病，以神经系统症状为主要临床表现，均有发热；
例1和3有呼吸系统症状，例2有消化系统症状(呕吐)，例4无其他系统症状。

2.3 实验室检查 表2显示，例1外周血WBC和中性粒细胞轻度升高。2例CRP轻度升高，1例PCT升高。3例血清IgG升高，1例血清IgM轻度升高。3例脑脊液有核细胞计数升高，1例脑脊液IgG升高。

表2 4例MPE患儿的实验室和病原学检查

2.4 病原学检查 4例患儿血清MP-IgM抗体均阳性(表1)，其他常见呼吸道病原血清学检查均阴性。血/脑脊液自身免疫脑炎和神经脱髓鞘抗体、脑脊液病原学检查和G/GM试验均阴性。血和/或痰和/或尿标本细菌、真菌培养均阴性。T-Spot.TB均为无反应性。

2.5 脑电图 4例患儿脑电图均有慢波，提示脑炎改变。

2.6 影像学检查 胸部X线片：例1和3伴有呼吸道症状，提示肺部病变；
例2无呼吸道症状，提示双肺纹理增强；
例4未行胸部X线检查。4例头颅MR均有异常表现(表1)。图1为例1治疗前和治疗第29天时MR表现。

图1 例1头颅MR影像

2.7 诊治经过 例1入院第2～4天予IVIG(15 g·d-1×3 d)；
甲泼尼龙500 mg·d-1冲击治疗2 d后以40 mg·d-1维持；
阿奇霉素口服(10 mg·kg-1·d-1×3 d、停4 d为1疗程，共3疗程)。后予第2次甲泼尼龙冲击治疗(750 mg·d-1×3 d)，以40 mg·d-1维持治疗，IVIG冲击治疗(15 g·d-1×3 d)；
第28天予第3次IVIG冲击治疗(12.5 g·d-1×4 d)。第35天起予静脉滴注左氧氟沙星(10 mg·kg-1，共3周)并予第3次甲泼尼龙冲击治疗(500 mg·d-1×3 d，减量至40 mg·d-1维持)，10 d后热退，神经系统症状逐渐好转。出院后行康复治疗，出院后39 d随访，无抽搐等神经系统症状。例2～4均为外院治疗后转入本院，基于例1的诊治经验，入院后很快诊断为MPE，静滴左氧氟沙星(10 mg·kg-1·d-1)3周，例3和4同步予甲泼尼龙冲击(20 mg·kg-1·d-1×3 d)后逐渐减量至2 mg·kg-1·d-1维持。例2因入院前刚予以甲泼尼龙冲击，入院后仅予地塞米松0.3～0.5 mg·kg-1·d-1维持。4例均好转出院。

2.8 随访和预后 4例患儿每月随访1次，共半年，每次予IVIG(0.4～0.5 g·kg-1)维持治疗。预后均良好，无神经系统症状及后遗症，均无反复及复发。

MP虽主要引起呼吸道疾病，但也会引起肺外疾病，以MPE最常见，通常较严重，高达60%的MPE患儿会出现神经系统后遗症[3,4]。MP在儿童脑炎的病原中占10%，但临床获得诊断的病例却很少，其原因主要是很难从脑脊液中找到MP感染的直接证据。MP主要依赖其黏附素黏附于细胞表面和释放毒性代谢产物而损伤细胞，故脑脊液中游离MP数量很少，加之MP培养条件苛刻，检出率很低。MP核酸检测具有高敏感度和特异度，但由于MP具有附壁性，脑脊液MP核酸阳性率仅0～14%[5]，多通过咽拭子核酸检测帮助诊断。由于我院当时尚未开展MP核酸检测，故本文4例患儿均未行咽拭子和脑脊液MP核酸检查。血清MP-IgM抗体一般在感染后4～5 d出现，3～4周达高峰，可作为近期MP感染的病原诊断依据[1]，但血清MP-IgM阳性终究不能作为MPE的直接证据，需要结合临床进行综合判断。本文4例患儿在脑炎发病初期血清MP-IgM抗体均阳性，并排除引起脑炎的其他常见病原体如病毒、细菌、结核分枝杆菌和真菌等感染，在病原学证据强度上为疑似诊断。但4例患儿脑电图均提示脑实质损伤，头颅MR均有脑内多发病灶提示脑炎，自身免疫性脑炎抗体等也为阴性，且4例患儿都是常规治疗无效而给予左氧氟沙星抗MP治疗后才获得病情控制，故支持临床诊断为MPE。

MPE常见临床表现包括发热、呕吐、头痛、抽搐、意识障碍、锥体束征和锥外系受累表现[6]。约76%患儿伴有呼吸道症状[7]，还可见其他肺外表现，如消化道症状和皮疹等。本文4例患儿以发热、抽搐及其他神经系统异常表现为主，2例伴有呼吸道症状，1例有消化道症状。

MPE的实验室检查与病毒性脑炎较相似，本文4例患儿PCT均正常或稍高，CRP正常或稍高，除例1有WBC和中性粒细胞计数轻度升高外，余3例血常规正常，这些非特异性检查结果符合MP感染的临床特点。有研究发现，MPE脑脊液有核细胞增多和脑脊液蛋白升高比例分别达59%和36%，且脑脊液有核细胞计数和蛋白水平越高，预后越差[7]。本文4例患儿中，3例脑脊液有核细胞轻度增高，仅1例伴IgG增高，可能与其近期用过IVIG有关。MPE的常见病理改变包括脑白质脱髓鞘病变、炎症浸润、血管周围水肿和胶质细胞增生等，其头颅影像学常见局灶性改变、弥漫性水肿、灰质/白质异常信号、纹状体和中脑高信号，而脊髓受累者可有脊髓异常信号，恢复期还可表现有不同程度脑萎缩[8]。本文4例患儿累及脑白质、灰质、大脑皮层及深部核团、额顶叶、岛叶、颞叶、基底节、中脑大脑脚等多发病灶，这些病灶部位与文献报道相符[8]。

MPE的发病机制尚未完全明确。目前认为，除MP直接感染脑组织所致细胞黏附损伤及其毒性代谢产物的毒性作用外，MP脂蛋白诱导促炎反应和免疫性损伤、血管损伤和高凝状态等[9]参与MP致病机制。因此，针对MPE，除对症治疗外，主要是抗MP治疗和免疫治疗。MP主要对大环内酯类、四环素类和喹诺酮类药物敏感。大环内酯类抗生素的主要缺点是不能很好透过血脑屏障并在脑内达到有效治疗浓度[3]。阿奇霉素虽在脑组织中可达较高浓度，但脑脊液中浓度却非常低[10]。本文4例患儿在诊断MPE前均口服阿奇霉素治疗，未见明显疗效。氟喹诺酮类抗生素具有较高组织穿透力和杀菌活性，但因其可致幼龄动物关节软骨损害，在儿童的使用受到限制，采用左氧氟沙星治疗儿童MPE报道非常少。Esposito等[11]报道5例儿童MP脑膜脑炎，左氧氟沙星治疗14 d后神经系统体征和症状消失，安全性良好。一项多中心非劣效性临床RCT发现，左氧氟沙星治疗儿童社区获得性肺炎的耐受性、疗效和不良事件发生率与标准治疗方案相比无明显差异[12]。本文例1在起病后予2次甲泼尼龙和3次IVIG冲击治疗后病情反而恶化，在静脉应用左氧氟沙星联合甲泼尼龙冲击治疗后，脑部病灶及临床症状才逐渐好转。对于其他3例患儿，汲取例1的诊治经验后很快做出MPE的临床诊断，使用同样的左氧氟沙星治疗方案亦获明显疗效，且均未发生骨关节损害等不良反应。

除抗MP治疗外，免疫治疗同样重要。糖皮质激素可能对儿童重症MPE有益[13]。有研究发现，对于临床疑似MPE，应尽早使用IVIG，尤其是感染前驱症状持续1周或更长时间且对其他治疗无反应者[14]。本文4例患儿除静脉应用左氧氟沙星外，均予甲泼尼龙和IVIG冲击治疗，均好转出院，随访中病情逐步恢复，未见复发。需要强调的是，例1的治疗经过充分表明，必须在有效抗MP治疗的前提下给予免疫治疗，否则疗效不佳，甚至可致病情恶化。