超声造影灌注时相分析联合普美显磁共振增强成像在肝硬化结节癌变早期鉴别诊断中的价值

李婷婷

厦门大学附属第一医院杏林分院 （福建厦门 361022）

目前，肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发病率呈现逐年上升趋势，治疗后的复发率和转移率较高，且具有较高的致死率，为人类生命安全带来了极大威胁[1]。在鉴别诊断方面，肝硬化结节转化为肝癌主要经历以下阶段：再生结节、发育不良性结节、小肝癌和HCC。肝硬化结节分为再生结节（regenerative nodule，RN）和发育不良性结节（dysplastic nodules，DN），DN 又可分为低级别异型增生结节（Low-grade dysplastic nodules，L-DN）和高级别异型增生结节（High-grade dysplastic nodules，H-DN），RN 和L-DN 均属良性病变，H-DN属于癌前病变。对肝硬化结节癌变的早期鉴别诊断是指对H-DN、小肝癌的早期检测，但由于H-DN和小肝癌血供变化不明显，临床检查中无法精准鉴别。因此，寻找准确的检测方法早期诊断肝硬化结节癌变情况对肝硬化患者具有重要意义。随着医疗技术的发展，影像学检查因其无创性和直观性优势在临床疾病诊断中的应用较为广泛。肝硬化结节的传统影像学诊断方式为CT 和常规磁共振，但其敏感度和特异度均有待提升。超声造影灌注时相分析能清晰地显示微细血管和组织血流的灌注情况，增强图像对比分辨率，有助于发现常规超声难以明确诊断的HCC[2]。而普美显是一种新型磁共振T1 增强造影剂，将肝胆特异性对比剂与非特异性细胞外对比剂相结合，在早期HCC 诊断中具有独特的优势[3]。目前，国内对于超声造影灌注时相分析联合普美显磁共振增强成像用于肝硬化结节癌变早期鉴别诊断的相关性研究较少，基于此，本研究旨在探究超声造影灌注时相分析联合普美显磁共振增强成像在肝硬化结节癌变早期鉴别诊断中的价值，现报道如下。

1.1 一般资料

选取2019 年9 月至2021 年9 月于我院就诊的52 例肝硬化患者为研究对象，其中男30 例，女22 例，年龄35～72 岁，平均（52.61±8.24）岁；
结节直径6～20 mm，平均直径（12.26±3.15）mm。本研究经医院医学伦理委员会审批，患者均对本研究知情同意。

纳入标准：经病理活检确诊为肝硬化者；
年龄≥18 岁；
配合度高，依从性好。排除标准：合并有腹部其他恶性肿瘤；
对本研究使用造影剂过敏；
精神障碍。

1.2 方法

52 例肝硬化患者分别进行超声造影灌注时相分析和普美显磁共振增强成像检测。

超声造影灌注时相分析：采用LOGIQ E9 彩色多普勒超声诊断仪（美国GE 公司），腹部凸阵探头，探头频率1.0～6.0 MHz，造影剂[声诺维（SonoVue，意大利Bracco 公司）]与9g/L 的0.9%氯化钠溶液制成混悬液5 ml。每次经外周静脉采用团注法，注入混悬液2.5 ml，随后使用5 ml 0.9%氯化钠溶液进行冲洗；
保存实时动态造影图像，观察动脉期（开始注射对比剂后8～30 s）、门脉期（31～120 s）及延迟期（121～360 s）造影增强特征。

普美显磁共振增强成像：患者取仰卧位，检查医师以1 ml/s 的注射速度经患者外周静脉推注普美显（德国Bayer Pharma AG，10 ml，注册证号H20150175），剂量0.025 mmol/kg，注射完毕后用20 ml 的0.9%氯化钠注射液冲管，随后用FS-T1WI-3D VIBE 序列进行全肝动态增强扫描，扫描时嘱患者憋气，每次扫描时间15 s 左右，对比剂注射20 min 后，再行横断位及冠状位脂肪抑制全肝扫描。

所有患者影像学检查完成后均接受肝脏穿刺活检。由2 名临床经验丰富的影像医师共同进行分析，协商一致后得出结果，首先观察超声造影灌注时相分析及普美显动态增强扫描图像，记录病灶数量并确定诊断结果，随后分析增强扫描肝胆期图像，确定诊断结果。

1.3 评价指标

超声造影灌注时相分析依据国际超声造影临床应用指南定性诊断肝内结节的性质，RN 和L-DN等肝硬化结节以动脉期、门脉期、延迟期均呈等增强为主要表现，H-DN 以动脉期低增强、门脉期等增强、延迟期低等增强为主要表现。其中RN和L-DN属于良性病变，H-DN 和小肝癌属于恶性病变。普美显动态增强中出现动脉期病灶明显强化，门脉期、延迟期强化迅速廓清，呈“快进快出”的特点，肝胆期病灶呈低摄取，则诊断为肝硬化结节癌变或小肝癌。以穿刺活检的病理诊断结果为“金标准”，分析超声造影灌注时相分析和普美显增强扫描对肝硬化结节癌变早期的鉴别诊断价值。联合诊断时若有一种及以上检测方法诊断为H-DN 或小肝癌，即确诊该患者为肝硬化结节癌变患者。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析，肝硬化结节和HCC 资料以例表示，采用χ2检验，并分别与“金标准”作一致性评价，获取Kappa值；
P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.1 病理诊断结果

病理穿刺活检结果显示小肝癌患者5 例，小肝癌患者中病灶直径均＜10 mm；
病灶位置：肝左叶2 例，肝右叶3 例；
Edmondson 分级：Ⅰ级2 例，Ⅱ级1 例，Ⅳ级2 例。H-DN 患者7 例，RN 和L-DN等肝硬化结节患者40 例。

2.2 两种检查方式的诊断效能

超声造影灌注时相分析与普美显磁共振增强成像在肝硬化结节癌变早期诊断中的灵敏度分别为58.33%（7/12）和75.00%（9/12），特异度分别为95.00%（38/40）和90.00%（36/40），准确率分别为86.54%（45/52）和86.54%（45/52），癌变预测值分别为77.78%（7/9）和69.23%（9/13），良性病变预测值分别为88.37%（38/43）和92.31%（36/39），Kappa值分别为0.584 和0.631，见表1～2。

表1 超声造影灌注时相分析在肝硬化结节癌变早期鉴别诊断中的效能分析（例）

表2 普美显磁共振增强成像在肝硬化结节癌变早期鉴别诊断中的效能分析（例）

2.3 联合检查的诊断效能

联合检查在肝硬化结节癌变早期诊断中的灵敏度为83.33%（10/12），特异度为90.00%（36/40），准确率为88.46%（46/52），癌变预测值为71.43%（10/14），良性病变预测值为94.74%（36/38），Kappa值为0.693，见表3。

表3 联合检查在肝硬化结节癌变早期鉴别诊断中的效能分析（例）

HCC 是一个连续的、多步骤进展的癌变病理过程，肝硬化的病理发展过程会经历多种结节样病变，并最终进展为肝癌，给患者的生命安全造成极大威胁。H-DN 和小肝癌是肝癌的早期阶段，由于H-DN 和小肝癌大多为富血供的病灶，常规CT 和超声无法有效区别H-DN 和小肝癌。因此，寻找更有效的诊断方式对提高肝硬化结节癌变的诊断率具有重要意义。

肝硬化的主要病理特征为肝细胞弥漫性变性、坏死，进一步出现纤维组织增生及肝细胞结节状再生等。H-DN 或小肝癌的内部会出现脂肪浸润或结节梗死[4]。但由于部分患者肝硬化结节形成后，肝脏内部信号不均，导致超声造影灌注时相分析时呈现高低混杂信号，此时肝硬化结节早期癌变则难以有效鉴别。普美显作为低蛋白结合率的亲水化合物，其进入血液后到达肝脏，可快速渗透肝内毛细血管，从而达到平衡状态，其分子中含有的Gd+，可增加T1 弛豫率，进而缩短T1 弛豫时间。此外，还具有肝细胞特异性摄取高的特点。因此，该造影剂同时具有普通造影剂的动态增强作用和肝胆特异期显像功能，能有效观察肝脏病变。同时，该造影剂通过肝细胞膜表面的有机阴离子转运系统进入肝细胞后能停留较长时间，可为磁共振检查提供充足的扫描时间窗，再通过肝细胞膜上的多耐药蛋白载体进入胆道系统，随后排出体外。美普显在胆道排泄和肾脏排泄作用下，用药后24 h 即可完全从血浆中清除。普美显不仅可实现动态增强成像，还可提供肝胆系统功能特异性成像。该对比剂可在注射后提供良好的诊断图像。静脉注射普美显后，数分钟即可进入肝细胞，且能存在较长时间，注射后20 min 能够显示肝胆系统，即肝胆期。在这一阶段内，若肝细胞发生癌变，则肝细胞摄取普美显的过程会受到阻碍[5]，相应病变区域内的肝实质信号强度较正常肝实质低，故病灶可清晰显示。普美显既可通过肝脏代谢，又可通过肾脏代谢，若肝功能受损，肝胆排泄量减少，则泌尿系统排泄功能可增强[6]。本研究结果显示，超声造影灌注时相分析与普美显磁共振增强成像在肝硬化结节癌变早期诊断中的敏感度分别为58.33%和75.00%，特异度分别为95.00%和90.00%，准确率分别为86.54%和86.54%，表明普美显对肝硬化结节癌变早期具有较高的诊断敏感性，可提高小肝癌确诊率，减少漏诊。此前有研究表明，普美显对直径≤1 cm 的肝细胞肿瘤具有较高的发现率和诊断率[7]，与本研究结果相似。

在静脉注射普美显20 min 之后，肝细胞可有效吸收注射剂量的一半，增强扫描后，正常肝细胞由于摄取造影剂而呈现高信号，病变肝细胞功能受损，无法摄取造影剂或摄取的剂量较少，呈现为低信号[9]。本研究结果中，联合检查在肝硬化结节癌变早期诊断中的敏感度为83.33%，特异度为90.00%，准确率为88.46%，表明联合检查在肝硬化结节癌变诊断中具有更高的敏感度，可减少漏诊。原因可能在于，超声造影灌注时相分析通过注射造影剂增强血流回声信号，显示组织的灌注情况，大大提高了对肝硬化结节癌变早期的定性诊断率；
而普美显磁共振增强成像可从组织学层面反映病灶的真实特点，因肝硬化良性结节中肝细胞功能正常，故能正常摄取造影剂，呈现高信号；
肝硬化结节癌变过程中肝细胞功能存在不同程度的损伤，无法正常摄取造影剂，故呈现低信号，与相邻正常肝实质呈现的高信号形成鲜明对比，使联合诊断的敏感性显著提高。此前有研究表明，小肝癌中普美显成像肝胆期呈现稍高或等信号，其病理检查结果较呈现低信号的小肝癌分化程度更高[10]。但关于普美显用于肝细胞肝癌不同病理分级的机制尚需进一步研究。

综上所述，超声造影灌注时相分析联合普美显磁共振增强成像在肝硬化结节癌变早期诊断中具有较高的敏感度，可提高H-DN 和小肝癌的诊断率。但本研究存在一定不足之处，确诊为小肝癌患者样本过少，无法确定其准确性是否有统计学意义，有待扩大样本量进行深入研究。