“肝主疏泄”的现代生物学阐释

肖开慧 任 翼 徐 帅 李 丽 马惠芳 赵静洁

(1 首都医科大学附属北京友谊医院，北京，100050；

2 北京中医药大学，北京，100029)

“肝主疏泄”是肝的主要生理功能之一，自元代朱震亨(朱丹溪)首次提出“司疏泄者肝也”，历代医家对“肝主疏泄”的内涵和外延不断丰富、扩展。近年来随着中西医的交流及科学技术的进步，“肝主疏泄”的现代生物学本质逐渐得到阐释，本文通过梳理近几年有代表性的观点[1-5]，初步总结为肝主疏泄的控制系统为大脑边缘系统，以下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴和微生物-肠-脑轴(Microbiome-gut-brain Axis，MGBA)为代表的神经-内分泌-免疫网络是其作用途径，肌肉及筋膜是其效应组织。

“疏泄”一词首见于《黄帝内经·素问》，“土疏泄，苍气达”，这里的“土疏泄”是木气条达，土得木制化而疏通的结果，暗含肝木疏通、条达的生理功能[6]。而“肝主疏泄”最早出现于金元时期《格致余论》中，“主闭藏者肾也，司疏泄者肝也”。朱震亨提出相火论，认为肝肾二脏皆有相火且密切配合，相火随君火(心)而动，动则精走[7]。自“疏泄”提出以来，历代医家对其外延不断丰富和扩展，如清·张志聪：“疏泄水液[8]”，清·唐容川：“促进脾胃运化、血液生成和运行、胆汁产生和排泄[9]”，清·张锡纯“调节全身气机”[10]。新中国成立以来，全国中医基础理论统编教材以现代科学理论方法整合历代医家的观点，不断修订和完善，逐渐构建起当代“肝主疏泄”理论的框架[11]。目前《中医基础理论》(第十版)教材中肝主疏泄的定义主要指肝具有维持全身气机疏通畅达的功能，调畅气机是其中心环节，其所派生的生理功能又包括调畅情志、维持血行津布、协调脾胃气机、促进胆汁泌泄以及调节排精行经[12]。

《黄帝内经》时期，人们便对肝与脑的关系有了一定的认识，肝主疏泄的第一要务即调畅情志。近年来，对于肝脏象的现代生物学阐释也多涉及到脑甚至整个神经系统。在中医理论中脑属于“奇恒之腑”，具有主宰生命活动、精神活动和感觉运动的功能，这与肝脏的一些功能多有相通之处。

2.1 生命活动：脑主肝用 脑为元神之府，是生命的枢机。《黄帝内经·灵枢·经脉》言：“人始生，先成精，精成而脑髓生。”两精相搏，随形具而生之神，即为元神。肝发挥其生理功能同样也离不开脑的主宰作用。

2.2 精神活动：肝脑共调 脑主司人体的意识、思维、情志等精神活动。肝藏魂，魂是脑主人体精神意识活动的一部分；
《黄帝内经素问·灵兰秘典论》曾言：“肝者，将军之官，谋虑出焉”，这里的“谋虑”与脑的思维活动不谋而合；
而肝在调畅情志方面更是离不开脑的密切配合，同时，肝在情志方面的疏泄异常也会影响脑，肝在志为怒，“怒则气上”，肝疏泄太过，气血上逆犯脑，容易出现中风、眩晕等脑系疾病。正如《黄帝内经·素问·生气通天论》所述：“大怒则形气绝，而血菀于上，使人薄厥，目盲不可以视，耳闭不可以听，溃溃乎如坏都，汩汩乎不可止。”其发病急骤、变化迅速的特点也十分符合肝作为风木之脏的特性。

2.3 感觉运动：肝脑协同 《黄帝内经·灵枢·寒热病》：“足太阳有通项入于脑者，正属目本，名曰眼系。”目系连于脑，视觉是脑感知事物的起点。“肝足厥阴之脉，……上入颃颡，连目系……”《黄帝内经·灵枢·脉度》言：“肝气通于目，肝和则目能辨五色矣。”肝开窍于目,视力的正常与否有赖于肝之气血的充盈濡养，脑才能继而通过目系感知事物。

肝主筋，为罢极之本，躯体的运动性疲劳往往与肝有关。“脑为髓之海”，《黄帝内经·灵枢·海论》有云：“髓海有余，则轻劲多力，自过其度。髓海不足，胫酸眩冒，懈怠安卧。”可见髓海的充盛与否对运动产生重要影响。

图1 “肝主疏泄”的现代生物学调控机制示意图

3.1 肝主疏泄的控制系统：大脑边缘系统 大脑边缘系统是由每侧大脑半球内侧面的大脑皮质及其下核团所构成的结构，包括嗅皮层、海马、扣带回、胼胝体、脑岛、颞极、杏仁核、隔区、下丘脑及乳头体等部位，其主要功能包括：1)与摄食、防御、生殖行为有关；
2)调节内脏、情绪活动；
3)参与脑的记忆活动等。与肝主疏泄功能在调理脾胃、调节生殖、调畅情志等方面的表现具有很大的相似性。岳广欣等[1]认为疏泄本身寓有疏通、外达、发泄之意，而人的本能需求也是一种内在潜能的释放、发散，动机与情绪分别是本能需求外现与内驱产生的结果，所以其调控中枢——大脑边缘系统同样也可理解为肝主疏泄的控制系统。

王爱成等[13]发现肝气郁结证患者的正电子发射型计算机断层显像脑功能成像上扣带回前、后部多显示葡萄糖代谢减低，初步找到了肝气郁结证功能定位相关脑区的证据。本课题组前期发现肝郁气滞型抑郁症患者的静息态功能性磁共振成像(Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)出现后扣带回与双侧颞中回和楔前叶的功能连通性均降低，与双侧额上回的功能连通性增加[14]，任务态fMRI显示肝郁气滞型抑郁症患者面对悲伤和中性面孔时左脑岛和左额下回的脑激活增加[15]。魏盛和乔明琦[16]通过分析经前期综合征猕猴模型整体表现与相应微观指标变化发现：烦躁、易怒等肝疏泄太过所表现的症状可能与下丘脑、边缘叶去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)、多巴胺(Dopamine，DA)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)水平上升密切相关；
抑郁、萎靡等肝气疏泄不及所表现的症状可能与下丘脑、边缘叶DA水平下降，5-HT水平上升有密切关系。

四逆散、柴胡疏肝散历来是疏肝解郁的经典方剂。张铭珈等[17]通过动物实验发现四逆散可减少慢性应激动物模型海马区自噬体/自噬溶酶体，降低轻链蛋白3-Ⅱ、Beclin1、ULK1蛋白表达量，升高P62蛋白表达量，这说明四逆散可抑制慢性应激大鼠海马区过度自噬。Zhang等[18]通过网络药理学和实验研究发现柴胡疏肝散通过调节PI3K/AKT信号通路促进了海马神经发生。由此看来，四逆散、柴胡疏肝散发挥疏肝作用的脑区主要在海马等部位。

综上所述，海马、下丘脑、杏仁核等脑区已被众多研究证明是肝主疏泄的重要控制系统，但其分工协作关系及深层调控机制尚不清楚；
而其他脑区是否具有与之相似的调控作用仍需要大量实验研究去挖掘和验证。

3.2 肝主疏泄的作用途径：神经-内分泌-免疫网络

神经-内分泌-免疫网络学说最初于1977年由Besedovsky和Sorkin[19]正式提出，其定义为：在应激作用下，中枢神经系统通过调节下丘脑-垂体-靶腺轴或自主神经系统，产生一系列激素、神经递质、神经肽类等物质，对免疫系统产生调控作用；
而免疫系统受到抗原刺激后，免疫器官发生相应变化，免疫应答产生干扰素和免疫活性分子，反过来也影响神经、内分泌系统。

从中医脏象理论分析，心理应激为情志因素，而调畅情志是肝主疏泄功能最重要的表现之一，严灿等[20]认为肝的疏泄功能对机体调节心理应激反应起着决定性作用，而神经-内分泌-免疫网络是现代心理应激理论的核心。近年来，一些研究肝脏象的学者也发现肝主疏泄的功能机制与该网络关系密切[21-23]，而HPA轴和MGBA2条作用途径是其重要体现。

3.2.1 HPA轴是神经-内分泌-免疫网络调控应激反应的主干 在现代医学中，应激影响着HPA轴及皮质醇动力学的变化：应激使得交感神经兴奋，下丘脑可分泌促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin Releasing Hormone，CRH)，促使垂体产生促肾上腺皮质激素(Adrenocoticotropic Hormone，ACTH)，此激素作用于肾上腺皮质，使之分泌大量的糖皮质激素，以适应应激的需要。于林等[24]以孤养结合慢性应激的方法构建大鼠抑郁模型，观测到模型组大鼠CRH、ACTH及血浆皮质酮(Corticosterone，CORT)水平升高；
此外，慢性心理应激反应导致的肝郁证大鼠脾淋巴细胞增殖反应降低，腹腔巨噬细胞释放H2O2功能显著下降，免疫功能下降[3,25]。而疏肝方剂加味逍遥散和加味四逆散可在一定程度上拮抗HPA轴的亢进，降低相关激素水平[3,24-25]。

3.2.2 MGBA是神经-内分泌-免疫网络调控应激反应的重要分支 脑-肠轴是通过神经、免疫、内分泌等途径将大脑与肠道联系起来的双向信息交流系统，而肠道菌群与胃肠道功能、大脑功能联系密切，形成MGBA。在中医学中肝、脾关系密切，木克土，肝郁易伴随脾虚症状，映射在现代医学研究中，与心理应激导致的MGBA功能紊乱有着密切关系：心理应激可激活HPA轴，释放糖皮质激素，作用并改变肠黏膜的通透性及黏膜屏障，影响肠道菌群组成[26]；
而肠腔内环境的变化(包括肠道菌群及其代谢产物的变化)可以通过肠道相关淋巴组织释放细胞因子，或通过肠黏膜内分泌细胞释放肠肽物质，最终又传到中枢神经系统[27]。如心理应激通过HPA轴最终引起的肠道菌群的变化可影响胃饥饿素、胃泌素等与摄食、消化有关的脑肠肽的分泌[28]，导致机体出现纳差、腹胀等脾虚表现，而逍遥散可通过调节相关脑肠肽的水平和改变肠道菌群构成干预脑-肠互动[29-30]，改善慢性应激状态下的大脑与胃肠功能，发挥其疏肝健脾作用。

3.3 肝主疏泄的效应组织：肌肉系统

3.3.1 肝主疏泄调节平滑肌舒张和收缩 平滑肌是非横纹肌的肌肉组织，分布在人体动、静脉血管壁、膀胱、子宫、生殖道、消化道、呼吸道以及眼睛的睫状肌、瞳孔开大肌、瞳孔括约肌等。田进文等[4]认为肝主疏泄功能体现在人体各种平滑肌的收缩与舒张过程中：肝主疏泄可促进脾胃运化及胆汁排泄，而饮食物的传送、消化及二便的排出离不开消化道、胆囊以及泌尿道平滑肌的参与；
肝主疏泄维持着血液的正常运行，而血液运行依靠着血管平滑肌的舒缩；
肝主疏泄在生殖方面的表现如男性的勃起、排精，女性的月经、怀孕、分娩，这些都与生殖道平滑肌直接相关。岳广欣等[1]认为血管平滑肌系统是肝主疏泄功能得以实现的效应器，肝气疏泄太过所表现出来的面红目赤、头晕胀痛、舌红、脉弦等症状主要是由于眼、面、舌、头颅内外的血管平滑肌过度舒张，毛细血管充血，脉管内压力增高所致。黄熙等[5]在长期实验研究中多次证明疏肝理气方药中某些主要成分(如阿魏酸)具有抗抑郁、促肠蠕动、舒缩血管作用，这一作用于脑、内脏平滑肌、血管平滑肌三靶点的成分促使他提出脑-平滑肌(Brain-Smooth Muscle，B-SM)轴——一条在特有脑区与平滑肌间互相影响、反馈与调节的神经内分泌通路，通过一些局部的细胞色素P450与内源性活性物质，在中枢与器官/血管平滑肌之间进行调节。相较于现有的各轴(如脑-肠轴、下丘脑-垂体-性腺轴等)，该轴同样发端于脑，但外周端进一步深入到了组织层面——平滑肌。该假说可以较好地用来解释应激性疾病的多系统现象，如将近一半的抑郁症患者伴有消化系统的躯体症状，而抑郁症患者的夜尿通常也超出常人3～6倍[5]；
可以更好地揭示抑郁症共病的发病机制，为研发作用于多靶点的抗抑郁新药提供理论支撑，对于缓解抑郁症患者相关躯体症状具体重要的临床价值。

3.3.2 肝主疏泄影响骨骼肌含量和活动 骨骼肌，又称横纹肌、随意肌，包含肌腹、肌腱以及筋膜、滑膜囊、腱鞘等辅助装置。人体的运动离不开骨骼肌的收缩与舒张、肌腱的牵引、筋膜、韧带的约束与保护。中医讲“肝在体为筋”也体现于此。骨骼肌的收缩和舒张离不开气机的调达、气血的充盛，这与肝脏调畅气血的生理功能密切相关。肝失疏泄，易引发情志抑郁，气血难以濡养肌肉，造成肌肉减少。Kim等[32]发现患有抑郁症的男性的骨骼肌比没有抑郁症的男性要少；
还有研究发现抑郁症患者会增加久坐行为，从而运动减少，骨骼肌力量减弱[33]。由此可见，肝失疏泄、情志抑郁会影响到骨骼肌的含量和活动，这启示未来与骨骼肌相关的干预可从疏肝解郁的方向进行研究和开发。

本文综合现代生物学研究探讨肝主疏泄的生理功能，从大脑边缘系统、神经-内分泌-免疫网络、肌肉组织对肝主疏泄的生物学基础进行深度挖掘，其价值意义主要体现在3个方面：1)有利于现代人们理解中医肝脏象的理论，使得人们对肝脏象的外延理解更加清晰；
2)对挖掘以加强肝主疏泄相关功能药物的靶点预测和精准治疗提供理论依据；
3)基于肝主疏泄理论可为压力应激相关多系统的现代研究拓展思路。

对于肝主疏泄的本质探讨百家争鸣，各个学说互相补充，逐步完善。虽然目前研究众多，但仍有一些理论与假说需要进一步验证。我们应对现有的各种学说进行整合、补充和完善；
选取肝气疏泄太过或不及的典型证候相关疾病，采用大样本、大数据等方式共同研究肝主疏泄的生物学本质，并深入挖掘中医疏肝理气法的效应机制，在复方的基础上选择活性物质或组方优化，明确药物机制，提高临床疗效；
发扬肝主疏泄的理论，拓展其应用领域，丰富中西医结合的临床实践，为中西医结合的传承和发展提供理论基础。