治疗药物监测指导美罗培南治疗重症感染临床疗效与经济学评价*

张锦璐，胡琳璘，何 杰，邵 华，△

（1.东南大学医学院，江苏 南京 210009；
2.东南大学附属中大医院药学部，江苏 南京 210009；
3.东南大学附属中大医院临床试验机构办公室，江苏 南京 210009）

美罗培南为碳青霉烯类抗菌药物，对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌有强大抗菌活性，常用于治疗严重细菌性感染如肺炎、并发腹腔内感染、细菌性感染脑膜炎等［1］。与其他碳青霉烯类抗菌药物相比，美罗培南与中枢神经系统γ-氨基丁酸受体亲和力弱，神经毒性明显降低，常单药或联合用于重症患者的抗感染治疗。对于重症感染患者，病理生理变化、大量补液等因素可能会影响药物清除率（CL）和分布容积（Vd）等药物代谢动力学（简称药动学）参数，多数研究表明美罗培南药动学参数个体差异较大，血药浓度水平较正常患者降低［2］。目前，多项指南推荐使用治疗药物监测（TDM）以优化碳青霉烯类抗菌药物剂量，即依据血药浓度进行个体化给药［3-4］。但美罗培南有亲水性，静脉给药后可迅速渗透到组织和体液，Vd受其他因素影响较小，目前对于是否有必要进行美罗培南的TDM 尚无定论［5］。在此，分析了TDM 干预下美罗培南治疗重症感染的临床疗效、不良反应发生情况及药物经济学，为该药在重症患者的合理应用提供依据。现报道如下。

1.1 一般资料

纳入标准：年龄≥18 岁；
经验性或目标性使用美罗培南抗感染治疗，且疗程超过3 d；
临床资料完整。本研究经东南大学附属中大医院伦理委员会批准（批件号为2022ZDSYLL199-P01）。

排除标准：妊娠期或哺乳期；
对美罗培南和制剂相关辅料过敏；
研究者认为不符合研究条件。

病例选择与分组：选取2019 年1 月至2020 年12 月东南大学附属中大医院重症监护室收治的重症感染患者147 例。采用频数匹配法筛选入组病例，依据患者是否进行美罗培南TDM分为研究组（74例）和对照组（73例）。两组患者性别、年龄、体质量指数、治疗前肌酐水平、既往史、合并用药、感染部位、各项感染指标［降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）、白细胞计数（WBC）］、序贯器官衰竭评分（SOFA）评分及急性生理学与慢性健康状况Ⅱ（APACHE Ⅱ）评分等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较［例（%）］Tab.1 Comparison of the patients" general data between the two groups［case（%）］

1.2 方法

对照组患者不进行干预。研究组患者检测美罗培南血药浓度并以维持在细菌最低抑菌浓度（MIC）以上的时间（fT＞MIC）为100%作为药动学/ 药物效应动力学（简称药效学）目标，调整给药方案。若fT＞MIC小于100%，则建议增加给药剂量或延长给药间隔；
若fT＞MIC为100%但谷浓度（Cmin）高于10 倍MIC，则建议减少给药剂量或缩短给药间隔；
若fT＞MIC为100%且Cmin小于10 倍MIC，则建议维持当前给药剂量。在患者接受美罗培南治疗至少3 d 后，分别在给药前10 min（谷浓度）、滴注结束后即刻（峰浓度）2 个时间点采集患者静脉血2 mL。采用Nexera X2 LC-30A 型超高效液相色谱仪（日本Shimadzu 公司）联合API3200 型三重四极杆质谱仪（美国AB Sciex公司）测定美罗培南血药浓度，色谱柱为Inert Sustain AQ C18柱（100 mm × 2.1 mm，3 μm），流动相为0.2%甲酸水溶液和乙腈，流速为0.4 mL/min，正离子模式多反应监测扫描分析［6］。

1.3 疗效与安全性评价

结局指标：疗效参考原国家卫生部《抗菌药物临床试验技术临床应用指导原则》［7］评估。主要结局指标，痊愈，症状、体征、实验室检查（如PCT，CRP，WBC）和病原学检查均恢复正常；
好转，病情好转，但上述4项指标仍有1～2项未恢复正常；
无效，用药72 h后，病情无明显好转，甚至进展或死亡。临床有效=痊愈+好转。次要结局指标，包括细菌清除率、抗感染治疗时间及美罗培南消耗量。

不良反应评价指标：根据国家药品不良反应监测中心制订的《药品不良反应报告和监测工作手册》关联性评价标准评价药品不良反应，关联性结果为“肯定”“很可能”和“可能”者判定为美罗培南相关不良反应。肾毒性判定，轻度为血清肌酐（SCr）或较基线增加50%或上升26.4 μmol/L；
中度为SCr增加1倍或上升26.4～44.0 μmol/ L；
重度，SCr增加2倍或上升44.0 μmol/L［8］。嗜酸性粒细胞（EOS）增多包括轻度、中度、重度，分别为EOS 升至（0.5～1.5）×109/L，（1.5～5.0）×109/L，5.0×109/L［9］。

1.4 药物经济学评价

成本指标：以直接成本计算，包括患者住院期间的药费、床位费、住院诊疗费、检验费、材料费及护理费。所有费用数据来源于医院管理信息系统（HIS）。

基础分析：主要采用临床有效率作为效果指标。采用成本-效果分析，以研究组与对照组患者的成本差值和临床有效率差值计算增量成本-效果比（ICER）。

敏感性分析：为证明基础分析结果的稳健性，对单个不确定性参数进行识别，并在其可能变化范围内分别进行敏感性分析。本研究中纳入单因素敏感性分析的参数包括成本和临床有效率。

1.5 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计学软件分析。计量资料以表示，组间比较行t检验；
非方差齐性的计量资料组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以率（%）表示，组间比较行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果见表2至表8。

表2 两组患者感染指标比较（）Tab.2 Comparison of infection indexes between the two groups（）

表2 两组患者感染指标比较（）Tab.2 Comparison of infection indexes between the two groups（）

表3 两组患者结局指标比较Tab.3 Comparison of outcome indicators between the two groups

表4 两组患者不良反应发生情况比较［例（%）］Tab.4 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%）］

表5 两组患者直接成本结果比较（，元）Tab.5 Comparison of the direct cost between the two groups（，CNY）

表5 两组患者直接成本结果比较（，元）Tab.5 Comparison of the direct cost between the two groups（，CNY）

表6 两组患者成本-效果分析结果Tab.6 Results of the cost -effectiveness analysis of the two groups

表7 成本上下浮动15%的成本-效果分析结果Tab.7 Results of the cost-effectiveness analysis with a cost fluctuation of ±15%

表8 有效率上下浮动15%的成本-效果分析结果Tab.8 Results of the cost-effectiveness analysis with a efficiency fluctuation of ±15%

近年来，基于TDM 的给药方案优化在临床广泛应用，但对于亲水性抗菌药物，TDM 能否带来临床获益尚存争议［5，10］。SIME 等［11］在一项前瞻性随机对照研究中，对发热伴中性粒细胞减少症患者采用相同剂量的哌拉西林治疗方案，结果表明，TDM 组中更多患者可实现fT＞MIC=100%，提示定期进行TDM 可避免药物暴露量不足。而另一项随机对照试验评估了基于TDM 优化脓毒症患者的哌拉西林/他唑巴坦给药方案的可行性，结果显示，不接受与接受TDM 干预的患者第28 天SOFA 评分无显著差异［12］。本研究目的为进一步明确TDM 干预对接受美罗培南治疗患者临床获益的影响，结果提示，TDM 干预美罗培南治疗方案的患者临床有效率与对照组无明显差异。TDM 干预美罗培南治疗方案患者的细菌清除率、抗感染治疗时间均显著优于对照组（P＜0.05），与金路等［13］的研究结果一致，但ALDAZ 等［14］发现TDM 干预美罗培南治疗方案患者的临床疗效较未干预患者显著提高，且治疗结束时TDM干预组中PCT ＜0.5 ng/mL 的患者比例更高。原因可能为本研究中以重症患者为研究对象，其临床疗效可能受其他因素影响所致，因此关于TDM 干预对重症患者美罗培南抗感染治疗临床疗效的影响有待进一步探索。

有研究显示，TDM 有助于减少药品不良反应发生的风险［15］。美罗培南具有抗菌谱广泛、抗菌活性强大、不良反应少、耐药率低等优点，因其较高的临床治愈率与较好的安全性，临床应用广泛。美罗培南较亚胺培南日最高用量多2 g，故需特别关注其不良反应，主要包括肾毒性、肝毒性、神经毒性等，还可能引起EOS 增多，从而引发皮肤损害甚至累及多个器官的全身性疾病。因此，本研究中在评估TDM 对临床疗效影响的同时，纳入不良反应发生率作为美罗培南安全性结局指标。结果显示，研究组患者EOS 增多发生率明显低于对照组（P＜0.05）。原因可能为对照组患者未进行美罗培南TDM，可能存在血药浓度过高的情况，而多篇文献报道美罗培南血药浓度与不良反应发生存在相关性［16-17］，因此未进行TDM干预患者的不良反应发生率也相应升高。

目前，国内外美罗培南TDM 相关的研究大多是分析其对有效性和安全性的影响［18］，尚无关于该干预方案对药物经济学影响的研究报道。本研究选择成本-效果进行经济学分析，基础分析结果表明，治疗中研究组平均每例患者较对照组可节约总成本2 292.57 元，同时提高临床有效率12.78%，为绝对优势方案。单因素敏感性分析结果与之一致，总成本及临床有效率改变均不影响本研究结果。结果提示，TDM 干预美罗培南治疗方案更具经济性。尽管患者进行TDM 会增加检测费用，但总成本仍低于未进行TDM 的患者，原因可能为药师干预后患者药物费用、床位费用等降低所致。

综上所述，重症感染患者在使用美罗培南期间进行TDM 干预，能提高临床有效率，缩短抗感染治疗时间，降低药品不良反应发生风险，并在一定程度上减少患者的医疗支出。因此，临床治疗重症感染过程中，推荐使用TDM，关注患者美罗培南血药浓度，制订个体化给药方案。本研究中存在患者例数偏少，且重症患者个体间差异较大等不足。后续研究中将扩大临床样本量，为优化重症感染治疗期间的美罗培南治疗方案提供一定的理论基础。