柴芩清宁胶囊治疗急性上呼吸道感染合并发热的有效性与安全性研究

徐湘茹 张文 张翔宇 邬鑫鑫 孙玉婷 杨红强 蒲玉婷周爽 黄小民 李芳 韩晓彤 邵忠 方邦江,8

（1. 上海中医药大学附属龙华医院急诊科 上海 200032；
2. 上海市第十人民医院重症医学科 上海 200072；
3. 上海中医药大学针灸推拿学院 上海 201203；
4. 浙江省中医院急诊科 杭州 310006；
5. 广东省中医院急诊科 广州 510000；
6. 湖南省人民医院急诊科 长沙 410000；
7. 抚顺市第三医院急诊科 抚顺 113004；
8. 上海中医药大学急危重症研究所 上海 201203）

上呼吸道感染是包括鼻腔、咽或喉部急性炎症的总称，简称上感。狭义的上感又称普通感冒，是最常见的急性呼吸道感染性疾病，其发病率高且具有传染性[1]。据报道，学龄儿童平均每年患感冒7～10次，成人每年患2～5次[2]。尽管该病具有自限性，但仍与机体不适以及较高的疾病负担有关[3]。目前尚缺乏针对上感的特效药物，对症治疗效果有限[4]。因此，寻求合适的治疗药物具有重要意义。柴芩清宁胶囊是经过长期临床实践验证的中成药制剂，被我国专家共识推荐用于治疗急性上感伴高热[5]。Ⅱ期临床试验显示，柴芩清宁胶囊可明显缓解发热、恶寒、咽痛等症状[6]。本研究旨在通过开展一项前瞻性、双盲、随机对照试验，以进一步评价柴芩清宁胶囊治疗外感发热的有效性和安全性。

1.1 一般资料

本研究纳入2016年3月—2019年12月在上海中医药大学附属龙华医院（100例）、湖南省人民医院（60例）、广东省中医院（60例）、浙江省中医院（60例）就诊的280例急性上感伴发热患者。研究采用多中心分层区组随机法，试验组（口服柴芩清宁胶囊）与对照组（口服清开灵胶囊）按1∶1分配，用SPSS 22.0统计学软件生成随机数字分组表，根据随机数对药品进行编号包装。盲底使用密闭信封并由研究负责单位和申办者分别保存。共278例受试者进入全分析集，其中脱落9例，余269例进入符合方案数据集。两组患者一般临床资料比较差异无统计学意义（表1，P＞0.05），具有可比性。本研究经各单位医学伦理委员会审批通过。所有患者均签署了知情同意书。

表1 一般临床资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

西医诊断标准参照2012年中国医师协会呼吸医师分会、中国医师协会急诊医师分会制定的《普通感冒规范诊治的专家共识》[7]。

1.2.2 中医诊断标准

中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]中“中药新药治疗感冒的临床研究指导原则”。主症：发热（腋温≥37.5 ℃）微恶寒、咽痛；
次症：咳嗽、鼻塞、流浊涕、咳痰、头、身疼痛、口渴、汗出。舌脉象：舌质红，苔薄白或微黄，脉浮数。以上主症必备，次症≥2项，结合舌脉象可诊断。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：①符合急性上感西医诊断标准；
②中医辨证为风温病热在肺卫证；
③腋温≥37.5 ℃；
④年龄18～65岁；
⑤病程在48 h之内。

排除标准：①合并慢性呼吸系统疾病、肺炎、咽-结膜炎、慢性支气管炎急性发作，化脓性扁桃体炎；
②白细胞计数（white blood cell count, WBC）＜4×109/L或＞11×109/L和/或中性粒细胞比率≥80%；
③合并心肝肾、造血系统疾病及肿瘤患者；
④免疫缺陷疾病，或近3个月内使用免疫抑制剂或糖皮质激素者；
⑤准备妊娠者、孕妇及哺乳期妇女；
⑥对本次试验用药已知成分过敏者；
⑦近3个月参加过其他临床试验；
⑧精神病患者，或无自知能力者；
⑨首次就诊前服用过抗生素、退热药或其他感冒药。

1.4 方法

对照组接受清开灵胶囊（广州白云山明兴制药有限公司生产，规格0.25 g。试验组接受柴芩清宁胶囊（扬子江药业集团有限公司生产，规格0.3 g）。两组均口服给药，3次/d，每次3粒，持续3 d。若两组患者治疗期间体温≥39 ℃持续4 h，则给予解热镇痛药治疗，并记录合并用药情况。

1.5 观察指标

1）用药后体温变化。

2）治疗前后单项中医症状积分 包括主症（发热、恶寒、咽痛）及次症（咳嗽、头、身疼痛、鼻塞、流浊涕、咳痰、口渴欲饮、汗出），按照症状程度分为正常、轻度、中度、重度的不同等级计分，主症中发热记为0、3、6、9分，恶寒和咽痛分别记为0、2、4、6分，次症分别记为0、1、2、3分。

3）中医证候疗效 参考《中药新药治疗感冒的临床研究指导原则》判定标准：①治愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，症状积分减少≥95%；
②显效：中医临床症状、体征明显改善，症状积分减少百分率≥70%；
③有效：中医临床症状、体征均有好转，症状积分减少百分率≥30%；
④无效：中医临床症状、体征均无改善，甚至加重，症状积分减少百分率不足30%。症状积分减少百分率＝（疗前积分－疗后积分）／疗前积分×100%。

1.6 安全性评价指标

治疗前及治疗第3天分别检测血、尿、粪常规、肝肾功能、心肌酶谱、心电图。观察并记录不良事件。

1.7 统计学分析

采用SAS 9.2统计学软件对数据进行分析，连续型资料符合正态分布以±s表示，采用t检验；
不符合正态分布以中位数（上下四分位数）表示，采用Mann-WhitneyU检验；
分类数据以n（%）表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法；
等级资料采用Kruskal-Wallis秩和检验。以上统计检验均采用双侧检验，P＜0.05提示差异有统计学意义。

2.1 用药后体温变化情况

治疗3 h后，试验组体温为（38.18±0.38）℃，较对照组的体温（38.30±0.33）℃，明显降低（P＝0.013）；
到第12小时，试验组体温为（37.37±0.34）℃，低于对照组的体温（37.78±0.44）℃（图1，P＜0.001）。

图1 用药后体温变化情况比较

2.2 单项中医症状积分比较

治疗3 d后两组发热症状完全消失。试验组咽痛、咳嗽、咳痰的治疗前后积分差值高于对照组（表2，P＜ 0.05）。

表2 单项中医症状积分比较（±s）

表2 单项中医症状积分比较（±s）

注：a) 与对照组比，P＜0.05。

单项症状 对照组（n＝135） 试验组（n＝134）治疗前 治疗后 前后差值 治疗前 治疗后 前后差值发热 4.31±1.54 0 4.31±1.54 4.68±1.54 0 4.68±1.54恶寒 2.03±0.24 0.01±0.17 2.01±0.30 2.04±0.30 0.01±0.17 2.03±0.35咽痛 2.22±0.63 0.58±0.91 1.64±0.91 2.39±0.79 0.30±0.72 2.09±0.81a)咳嗽 1.10±0.67 0.54±0.53 0.56±0.65 1.25±0.73 0.47±0.50 0.78±0.74a)头身疼痛 0.81±0.55 0.01±0.12 0.80±0.56 0.87±0.58 0.01±0.09 0.87±0.59鼻塞 1.00±0.50 0.33±0.47 0.67±0.61 1.01±0.58 0.19±0.40 0.82±0.59流浊涕 1.13±0.66 0.24±0.43 0.88±0.72 1.18±0.72 0.17±0.38 1.01±0.69咳痰 0.74±0.61 0.15±0.36 0.59±0.66 0.87±0.67 0.07±0.26 0.79±0.67a)口渴欲饮 1.09±0.73 0.21±0.43 0.88±0.69 1.12±0.63 0.16±0.37 0.96±0.65汗出 1.08±1.00 0.09±0.41 0.99±1.03 1.09±1.00 0.03±0.24 1.06±1.00

2.3 中医证候疗效比较

两组中医证候疗效分布比较，差异有统计学意义（P＝0.000 1），试验组治愈率高于对照组（表3，P＝0.003），即试验组中医症候疗效优于对照组。

表3 中医证候疗效比较[n（%）]

2.4 安全性

试验过程中，对照组出现2例尿白细胞升高和1例大便隐血阳性，试验组出现2例尿白细胞升高，均评估为与药物无关。试验组出现1例谷丙转氨酶水平轻度升高，2例谷草转氨酶水平轻度升高，3例肌酸激酶同功酶水平轻度升高，评估为可能与柴芩清宁胶囊治疗有关。受试者未因不良事件退出本试验。

引起急性上感的病毒和细菌种类繁多，因此临床多采取对症治疗而非对因治疗。急性上感的临床特点为发热、咽痛、鼻塞、流涕、咳嗽等，常见的症状缓解药包括解热镇痛药、鼻腔减充血剂、抗组胺药和止咳化痰药。然而，以上药物对上感的治疗效果有限[4]。其次，抗生素和抗病毒药物的不合理使用也会导致耐药性加剧以及过敏、腹泻等不良后果[9-10]。

中医药治疗该病独具特色。国医大师朱良春在外感热病的治疗中曾提出“先发治病，发于机先”的理论，强调治疗可不拘于先表后里之常规，热病初起即采用表里双解之剂，内外共调。旨在打破卫气营血的传变规律，主张攻病宜早，达邪为先，以挫其锐势，阻断传变[11]。柴芩清宁胶囊的主要成分为柴胡、黄芩苷和人工牛黄。方中柴胡和黄芩是小柴胡汤中的经典药对，以黄芩为君药，清热解肌，清泄气分之热，臣以柴胡，辛凉透表，疏散卫分之热，二者相伍，解表清里，使卫气之热得解。外感高热常燔于气分，又可波及营血，因此方中佐以人工牛黄，清热解毒，安镇营血，防止传变。如此，方简效宏，共奏清热解毒，和解表里之功效。本研究选取清开灵胶囊作为阳性对照药。清开灵胶囊源自温病名方“安宫牛黄丸”，成分包括胆酸、珍珠母、猪去氧胆酸、栀子、水牛角、板蓝根、黄岑苷、金银花，具有清热解毒、镇静安神之效。与柴芩清宁胶囊相比，功效类似，均可用于治疗急性上感伴发热症状，二者性状相同，口服剂量相似，容易实现双盲。本研究结果显示，柴芩清宁胶囊可明显缩短退热时间，在缓解咽痛、咳嗽咳痰症状、提高疾病疗效方面优于清开灵胶囊。柴芩清宁胶囊的疗程短且剂量小，兼具安全性和有效性。然而，本研究存在一定的局限性。一是研究随访时间较短，尚未观察到所有症状完全缓解需要的时间。二是研究样本量较小。在今后的研究中需要扩大样本量，增加纳入儿童和老年患者，以扩展本次研究的结果。

综上，柴芩清宁胶囊能缩短退热时间，改善感冒症状，在治疗上感的治愈率方面较清开灵更具优势，值得临床推广应用。