基于数据挖掘中医药治疗高泌乳素血症的用药规律分析*

吕艳，陈艳奇，范源

1 云南中医药大学 云南昆明 650500

2 云南中医药大学第二附属医院 云南昆明 650041

高泌乳素血症（hyperprolactinemia，HPRL），是指各种原因引起的外周血清催乳素（prolactin，PRL）水平持续增高的内分泌代谢性疾病，一般认为血清PRL高于30ng/mL或 880IU/L时，即可诊断为HPRL；
其临床表现为溢乳、月经不调、闭经、性功能减退、不孕不育等症状[1-3]，严重影响人们的身心健康。近年来，HPRL的患病率较高，且女性高于男性，约占继发性闭经的10%～25%[1，4-5]。高泌乳素血症若不及时治疗，随着病情发展，可能导致复发性流产、胚胎停止发育、骨质疏松性骨折、持续性骨损害等疾病[6-8]。

本文通过检索建库来CNKI、万方医学网、CBM中国生物医学公开发表的中医药治疗高泌乳素血症的文献，收集期刊文献中的方剂，应用中医传承辅助平台（V2.5版）对数据进行整理分析，为临床治疗高泌乳素血症提供指导。

1 数据来源

检索近建库来CNKI、万方医学网、CBM中国生物医学公开发表的关于中医药辨治高泌乳素血症的文献，分别以“高泌乳素血症”为主题检索词，并含“中药”“中医药”进行高级检索，检索时间设置为建库至2022年5月1日。

2 数据筛选

将检索到的文献参照纳入标准及排除标准进行数据筛选，共筛选出162篇文献，194首中药处方，涉及中药218味。

2.1 纳入标准 将明确诊断为高泌乳素血症且有明确疗效评价的文献纳入，其中包括临床观察文章、专家经验总结、医案医话、治疗体会、辨证论治的文献（具体举例说明），中药组成及剂量完整时纳入。

2.2 排除标准 诊断及疗效不明确的文献；
诊疗过程不连续的处方；
动物类实验文献。

3 数据库的建立及规范

3.1 数据库的建立 将上述文献中筛选出的处方录入中医传承辅助平台（V2.5），选择中医传承辅助平台系统中的“平台管理系统”→“数据分析系统”→“方剂分析”模块录入数据，录入并核查。

3.2 数据库的规范 将处方中的中药参照《中药学》[9]、《中华人民共和国药典》[10]录入，其中中药名称不一样的同一味中药，将其名称规范化，“八月扎”统一为“木通”，“仙灵脾”统一为“淫羊藿”，“夜交藤”统一为“首乌藤”，“茅术”统一为“苍术”；
“大云”、“淡大芸”统一为“肉苁蓉”；
“云苓”统一为“茯苓”；
“熟附子”统一为“制附子”。

4 数据统计分析

将中医药治疗高泌乳素血症的194首处方、218味中药进行分析，进入中医传承辅助平台，选取统计报表模块，可统计出药物频次、四气统计、五味统计、归经统计；
选取数据分析模块，可对组方规律进行分析，最终得到以下结果。

1 用药频次

通过数据筛选，录入162篇文献，包含194首中药处方，涉及中药218味，对其进行药物频次分析，可得出用药频次最高的10味中药为当归（136）、白芍（134）、柴胡（128）、茯苓（99）、麦芽（94）、甘草（67）、香附（65）、菟丝子（65）、白术（61）、熟地黄（56），见图1。

图1 治疗高泌乳素血症中药使用频次图

2 四气、五味、归经分析

对194首处方中的218味中药进行统计报表分析，四气中温性药占39%，平性药占29%，寒性药占28%，热性药占1%，凉性药物占3%，见图2。五味中甘味药占34%，辛味药占27%，苦味药占27%，酸味药占8%，咸味药占2%，涩药占2%，见图3。归经前三依次为肝（1479次）、脾（1045次）、肾（741次），如图4。

图2 药物四气的使用频次统计

图3 药物五味的使用频次统计

图4 药物归经使用频次统计

3 用药规律分析

基于关联规则的组方规律分析，选择数据分析，设置支持度为25，置信度为0.8，支持度个数为38，常用中药药对的用药模式为50组，见表1，通过用药模式分析，可得药物组合出现的频次。通过关联规则分析，药物组合中置信度为80%的关联药物共41组，见表2；
为进一步直观看到各药物之间的联系，进行数据的网络化展示，结果见图5。

图5 组方规律网络展示图

表1 常用药对及频次

表2 常用中药关联规则分析

4 基于无监督的熵层次聚类的新处方

通过药物之间相关性发现其隐性规律，进入数据分析页面，选择新方分析，设置相关度为5，惩罚度为2，点击聚类，共有182条数据，提取出8个常用核心药物组合，见表3，进一步数据网络展示，见图6；
进一步演化为4个治疗高泌乳素血症的新处方，见表4，数据网络展示，见图7。

图7 新处方药物网络展示图

表4 无监督的熵层次聚类的新处方组合

图6 常用核心药物网络展示图

表3 常用核心药物组合

根据高泌乳素血症的临床表现，可将其归为中医学中“闭经”“溢乳”“月经后期”“不孕”等范畴[2，11-12]；
其病因与先天禀赋不足、饮食不节、情志不畅等密切相关。“肾为先天之本”，主藏精，肾气、肾精充足，天癸至，月经才能按期来潮；
“脾为后天之本”，“气血生化之源”，饮食有节，脾运化水谷精微，气血化生为经血、乳汁。在女性，乳头属肝，乳房属胃；
在男性，乳头属肝，乳房属肾；
肾精不足，脾失健运，气血亏虚，肝失疏泄，情志不畅，气机郁滞，久则月经不调，甚至闭经；
脾失健运，肝失疏泄，气机不畅，痰湿、血瘀阻滞胞脉，精血上逆于乳房则为溢乳[13]。故高泌乳素血症其病机为肾虚、脾虚、肝郁，其病理因素多为痰、瘀、虚、郁，其病位在肾、肝、脾，其治疗以疏肝、健脾、益肾为主[3，6，11-12]。柴嵩岩提出其治疗“用药三禁”，即禁辛燥发散、鼓动兴阳、峻猛有毒之品[2]。

1 药物频次、性味归经分析

对194首治疗中药处方中的中药进行药物统计分析可知，治疗高泌乳素血症的药物多选用疏肝健脾益肾、调补气血回乳之药。排名前三的是当归、白芍、柴胡，均为补血疏肝之药，其次为茯苓、麦芽、甘草健脾疏肝回乳之品，最后取香附、菟丝子、白术、熟地黄疏肝理气、健脾益肾、补益气血之药。其中当归、白芍、柴胡、茯苓、白术、甘草配伍，代表方如逍遥散为疏肝解郁、养血活血之良药。临床中运用逍遥散加减汤治疗高泌乳素血症能明显改善临床症状，降低血清中催乳素水平，减少复发[14-17]。麦芽、香附、菟丝子、熟地黄补肾疏肝回乳可治疗肾虚肝郁溢乳之病证。四气中温性占比最多为39%，其次为平性药占29%，寒性药占28%。温性药具有温里散寒，温补阳气作用，治疗高泌乳素血症阳虚、气虚、虚寒证；
平性药性味平和，寒性药具有清热滋阴作用，相辅相成，调和诸药，共同治疗高泌乳素血症。五味中甘味占比最多为34%，其次为辛味占比27%，苦味药占27%。甘味药，“能补能和能缓”，具有补益、和中、调和诸药和缓急止痛作用；
辛味药，“能行能散”，具有发散、行气、行血作用；
苦味药，“能泄、能燥、能坚”，具有泄降气逆、燥湿、坚阴作用，甘辛苦同用，具有补益气血，疏肝行气作用[18]。归经中以脾、肾、肝经为主，其中肝经1479次，脾经1045次，肾经741次。肝失疏泄，情志不畅，气血运行不畅，则月经不调；
脾为后天之本、气血生化之源，脾虚则气血生化不足，精血亏虚，轻则月经后期，重则闭经；
肾精不足，任冲脉失养，精血不能按期而至；
脾失健运，肝失疏泄，气机不畅，津液输布失常，水湿、痰凝、血瘀阻滞胞脉，精血上逆于乳房则为溢乳。高泌乳素血症的治疗以疏肝健脾益肾、调补气血回乳药为主，用药多使用辛、甘、苦，温、平、寒之药。

2 基于关联规则组方用药分析

药物配伍频次由高向低的药对分别为：白芍-柴胡；
当归-白芍；
当归-柴胡；
当归-白芍-柴胡；
白芍-茯苓；
当归-茯苓；
柴胡-麦芽；
柴胡-茯苓；
当归-麦芽；
白芍-麦芽；
白芍-柴胡-麦芽；
当归-白芍-茯苓；
白芍-柴胡-茯苓；
当归-白芍-麦芽；
当归-柴胡-麦芽；
当归-柴胡-茯苓；
甘草-白芍；
甘草-柴胡；
当归-白芍-柴胡-麦芽；
当归-白芍-柴胡-茯苓；
甘草-当归；
菟丝子-当归；
茯苓-麦芽；
白术-白芍；
甘草-白芍-柴胡；
菟丝子-白芍；
当归-香附；
熟地黄-当归；
川芎-当归；
白术-柴胡；
白芍-香附；
白术-茯苓；
白术-当归；
白术-白芍-柴胡；
柴胡-香附；
熟地黄-白芍；
甘草-当归-柴胡；
甘草-当归-白芍；
当归-茯苓-麦芽；
白术-当归-白芍；
菟丝子-柴胡；
白术-柴胡-茯苓；
牡丹皮-当归；
白术-当归-柴胡；
白术-白芍-茯苓；
郁金-柴胡；
茯苓-香附；
柴胡-茯苓-麦芽；
白芍-茯苓- 麦芽；
甘草-当归-白芍-柴胡。以上高频次用药组合以白芍、柴胡、当归、茯苓、白术、麦芽、甘草为主要药物，功效疏肝理气、补血健脾回乳，配伍菟丝子补益肾精，熟地黄滋阴补血、益精填髓，香附、郁金疏肝行气，牡丹皮清热活血，川芎活血化瘀、通络行气，高频用药模式与高频次单药物相吻合，再次证明高泌乳素血症的中药治疗以疏肝健脾益肾、补血行气回乳的药物为主，充分体现了疏肝健脾益肾的重要性。通过关联规则分析，排名前五依次为：白术，柴胡→白芍；
川芎→当归；
当归，柴胡，茯苓→白芍；
白术，白芍→柴胡；
白术，当归→白芍。白术味甘、苦，性温，归脾胃经，具有补气健脾作用；
柴胡味辛、微苦，性微寒，归肝胆经，具有疏肝解郁、透表泄热作用；
白芍性酸，味苦、微寒，入肝脾经，具有养血柔肝、缓急止痛作用；
川芎性味辛、温，归肝、胆、心包经，具有活血化瘀、行气止痛作用；
当归味甘、苦，性辛、温，归肝、心、脾经，具有补血活血、调经止痛作用；
茯苓性味甘、淡、平，归心、脾、肾经，具有利水渗湿、健脾宁心安神作用。柴胡、白术、白芍、川芎、当归、茯苓与麦芽配伍，具有疏肝健脾、理气活血功效，如疏肝解郁抑乳汤、加味当归芍药散等均含有此类药物。临床运用疏肝解郁抑乳汤[19]，可治疗闭经、溢乳等疾病及改善乳胀、乳痛等症状。临床研究发现加味当归芍药散通过调控下丘脑-腺垂体-卵巢轴来降低血中泌乳素水平，刺激雌、孕激素的合成，改善闭经、溢乳、乳房胀痛等症状[20]。四逆山麦汤中柴胡、白芍与郁金、枳壳、麦芽配伍，具有疏肝解郁理气的功效，临床运用其治疗肝郁气滞证高泌乳素血症患者，能明显改善临床症状[21]。

3 基于无监督的熵层次聚类的新处方分析

基于无监督的熵层次聚类分析中，可以得到8个核心药物组合，4个新处方。新方中应用巴戟天、淫羊藿、茯苓、熟地黄、菟丝子、山茱萸、枸杞子、苍术、陈皮、半夏、牛膝、赤芍、红花、大黄、茯神、龙齿、龙骨等药物。其中熟地黄、菟丝子、山茱萸、巴戟天、淫羊藿、枸杞子、牛膝等具有补肾阳、益肝肾的作用，对于临床治疗高泌乳素血症中补肾温阳药物选用提供一个更广泛的思路，不局限于某一部分药物。苍术、陈皮、半夏具有解表、燥湿化痰作用，常用于治疗痰湿病证；
赤芍、红花具有活血化瘀功效，常用于治疗血瘀病证；
大黄具有清热泻火、凉血解毒功效，龙齿具有镇静安神、清热除烦作用，龙骨具有镇心安神、平肝潜阳功效，茯神具有宁心安神功效，大黄、茯神、龙齿、龙骨相配伍，主要用于阴虚火旺所致心神不宁之病证。新方中熟地黄、枸杞子、菟丝子、牛膝、巴戟天、淫羊藿等药物配伍当归、川芎、柴胡、白芍具有补肾疏肝功效，可组成补肾疏肝汤治疗高泌乳素血症，能改善患者临床症状，降低PRL水平，减少复发率，疗效确切[22-24]。新方中单味药物在高泌乳素血症治疗中的运用具有一定参考价值，但新方药物组合的配伍比例及剂量不明确，需要进一步临床实践证明。

高泌乳素血症患病率较高，严重影响患者身心健康，西医学对于HPRL的药物治疗，主要采用口服多巴胺激动剂，如溴隐亭、卡麦角林、喹高利特等药物，部分患者可能出现胃肠道、眩晕等不良反应，存在愈后病情易反复等缺点。中西医结合治疗能明显改善临床症状、降低血清PRL水平，减少复发率。本文通过收集建库至2022年5月1日CNKI、万方医学网、CBM中国生物医学治疗高泌乳素血症的162篇文献，194首中药处方，发现用药频次最高的10味中药为当归、白芍、柴胡、茯苓、麦芽、甘草、香附、菟丝子、白术、熟地黄，以疏肝健脾益肾药为主，配伍补血行气回乳之药，药性多温、平、寒，药味以甘、辛、苦为主，多归肝、脾、肾经。用药频次较高的药对提示白芍配柴胡，当归配白芍，当归配柴胡，当归、白芍配柴胡，白芍配茯苓，均为疏肝健脾、补益气血之品。故治疗高泌乳素血症的中药以性温、平、寒，味甘、辛、苦，归肝、脾、肾经，药效以疏肝健脾益肾、调补气血回乳的药物为主。此次数据挖掘为中医药治疗高泌乳素血症提供指导和理论依据，同时，该数据挖掘方法有一定的局限性，数据挖掘的结果仍需要结合中医理论基础和临床实践进行综合分析。