肾性血尿的中西医研究进展*

苗蓓亮 ，于丽 ，张燕伟 ，李静 ，杨洪涛

（1.天津中医药大学第一附属医院肾病科，天津 300381；
2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381；
3.天津市中医药研究院附属医院肾病科，天津 300120）

肾小球源性血尿即肾性血尿（GH）为血尿的重要类型，是指由各种肾小球疾病引起的血尿，为多种肾脏疾病常见的临床表现[1]。因肾性血尿早期症状不明显及认为其预后良好，容易被忽视而延误治疗。近年来，现代医学对该病也越来越重视，进行了相关的研究[2]。而中医治疗该病历史悠久、疗效显著，积累了丰富的临床经验。本文总结归纳了该病的现代医学研究进展及中医对该病的证型认识，现浅述如下。

1.1 流行病学 土耳其的一项为期10年的全国回顾性调查研究表明，在3 394例原发性肾小球疾病患者中，有1 699例患者有血尿的临床表现，占50.1%；
1 733例肾病综合征患者中有609例出现血尿，占35.8%；
1661例非肾病综合征患者中有1 090例出现血尿，占64.2%。同时发现伴有血尿患者的收缩压、血尿素氮、血肌酐、白蛋白、细菌尿水平均有统计学意义上的增高[3]。西班牙的一项研究分析了全国肾小球肾炎数据库中进行肾活检的19 895例患者中肉眼血尿（GH）和镜下血尿（mH）的患病率，发现血尿的总发病率为 63%（GH8.6%，mH55.1%），女性相对更常见（女性 64.7%，男性 62.4%）[4]。捷克对1994-2011年全国31个肾活检中心的数据调查发现，纳入的10 472例患者中，伴有血尿的患者比率为74.6%[5]。通过上述研究发现，肾性血尿发病率约为50%～65%，发病年龄比较广泛，女性相对较男性常见，儿童更容易出现肉眼血尿，而镜下血尿在成人中更常见。目前关于肾性血尿的流行病学研究文献非常有限，期待今后能加强此方面的研究。

1.2 产生机制 既往认为肾性血尿病变比较轻微，预后良好，无需特殊治疗。但近年来许多研究表明肾性血尿的出现提示了肾小球滤过屏障（GFB）功能障碍或损伤，红细胞（RBCs）通过该障碍或损伤从肾小球毛细血管进入尿道[6]。而肾小球滤过屏障障碍或损伤可能与肾小球内皮细胞和表层的受损、肾小球基底膜的障碍、系膜区改变、足细胞受损有关[7]。至于红细胞具体如何穿过肾小球滤过屏障，其机制仍不太清楚。目前认为可能与有毒分子在肾小球滤过屏障异常沉积、免疫炎症、氧化应激反应有关[8-9]，仍有待进一步的探究验证。而在基底膜正常的患者可能与红细胞本身异常有关。目前研究发现肾小球肾炎中存在红细胞免疫功能变化、膜负电荷减少、CD35分子表达减少，可能与血尿的发生有关[10-11]，但具体机制仍不甚清楚。

1.3 病理类型 近年来越来越多的研究表明肾性血尿的肾穿刺活检的病理表现多种多样，应引起临床高度的重视[12]。如单娟萍[13]、刘春[14]、何志军[15]等对肾性血尿患者的肾活检资料发现，肾性血尿患者的病理类型主要为IgA肾病、系膜增生性肾炎、微小病变肾病、狼疮性肾炎、ANCA相关性血管炎、薄基底膜肾病等。不同的病理类型其血尿的表现不一，对肾脏远期预后的影响也不尽相同，现对于重点的病理类型分述如下。

1.3.1 IgA肾病 IgA肾病（IgAN）为肾性血尿的最常见原因，也是全球范围内最常见的肾炎类型。前述西班牙的研究发现，在其纳入的19 895例患者中，2 922例为IgAN，占14.7%，为最常见的病理类型。IgAN中伴血尿的患者共2 606例，占89.1%；
其中577例为肉眼血尿（19.7%）；
2 029例为镜下血尿（69.4%）[4]。谷晓娟[16]也在其纳入的 490 例 IgAN中研究发现，有111例出现了肉眼血尿，占22.7%；
196例出现了镜下血尿，占40%。王艳等[17]对70例肾小球疾病肾穿刺活检结果分析也显示，血尿的主要病理类型为IgAN。

在IgAN血尿发作期间，可以检测到循环半乳糖缺陷型IgA1（抗原）与抗聚糖IgG（自身抗体）结合的免疫复合物增加[18]。这些循环免疫复合物沉积在系膜区，诱导系膜增殖和相关炎症介质的分泌（包括细胞因子、生长因子和醛固酮/血管紧张素），这些炎症介质可诱导足细胞和近端小管上皮细胞损伤，破坏了GFB结构，使红细胞从尿中排出[19]。同时在IgA的实验模型中用IgA1蛋白酶治疗可以减少IgA1的沉积，从而显著减少血尿[20]。另外，Cox等[21-22]研究发现，反复发作血尿的IgAN患者，其趋化因子受体CX3CR1表达上调，同时其CX3CR1的唯一配体fractalkine表达也增强，提示CX3CR1-fractalkine轴可能也参与了IgAN肉眼血尿的形成。

血尿对IgAN的预后影响目前仍存在争议。Sevillano等[23]对112例IgAN患者进行了长达14年的随访，结果发现持续性血尿患者发生ESRD或肾功能下降＞50%的比例显著高于随访中轻度血尿或无血尿患者，提示血尿的程度及持续时间对IgAN患者的预后有显著影响。Yu等[24]对中国1 333例原发性IgAN患者随访也证实了血尿是肾脏疾病进展的中度危险因素，与肾衰竭的发展密切相关，而血尿的缓解可以降低54%的肾衰竭的风险。重要的是，其发现镜下血尿对肾衰竭影响可与蛋白尿相互作用，尤其在蛋白尿＞1.0 g/d的患者中作用更显著。而DAmico等[25]纳入了23个研究IgAN肾衰竭危险因素的队列，其中仅有4项研究调查了镜下血尿的情况，而且仅有1项研究将其作为肾衰竭的独立危险因素报道，故其认为血尿不能反应肾脏损伤的程度。Le等[26]对中国1 155例IgAN肉眼血尿与非肉眼患者比对研究发现，肉眼血尿的IgAN患者肾脏损害较轻，预后相对良好，推测可能与疾病能被早期发现治疗有关。鉴于这些相互矛盾的结果，因此最近的一项国际风险预测工具没有将血尿作为一个关键变量[27]。

1.3.2 系膜增生性肾炎 系膜增生性肾炎在中国也是常见的一种肾炎类型[28]。赵建双等[29]对38例膜增生性肾炎的临床及病理分析发现，81.6%的患者会出现镜下血尿。曹娟等[30]亦对116例系膜增生性肾炎临床分析发现，其中有29例出现单纯性血尿；
42例为血尿伴有轻度蛋白尿，提示其主要临床表现为血尿或（和）蛋白尿。达展云等[31]对172例肾性血尿患者的病理分析发现，有56例患者为系膜增生性肾炎，约占32.55%。刘树军等[32]对120例肾性血尿患者的临床病理研究发现，系膜增生性肾炎为仅次于IgA肾病的病理类型。刘金祥等[33]亦对113例混合性血尿患者的病因研究发现，在51例单纯性肾小球疾病中以IgA或非IgA系膜增生性肾炎为主，且病理改变多提示病变的活动性。前述西班牙研究亦发现系膜增生性肾炎为肾性血尿的第四位病理类型[4]。因此提示系膜增生性肾炎为肾性血尿的重要病理类型之一。

1.3.3 狼疮性肾炎 血尿是狼疮性肾炎的重要临床表现之一[34]。张怡[35]对狼疮性肾炎的临床表现研究发现，在其纳入的277例患者中有36例出现了单纯血尿（15.9%）、110例为血尿合并蛋白尿（48.4%），故血尿伴有蛋白尿为其常见的临床表现。前述西班牙的调查也发现[4]，在其纳入的1 876例狼疮性肾炎患者中，有1 178例临床表现为血尿，约占62.98%。

1.4 血尿与终末期肾病 既往认为血尿只是一些肾脏疾病的临床表现。然而，现在多项研究指出血尿的存在可显著增加进展为终末期肾病（ESRD）的风险。以色列为期22年的1项回顾性队列研究，随访了3 690例持续性单纯镜下血尿患者，发现有0.7%的患者进展为ESRD，虽然比率不高，但是对比无镜下血尿的患者，风险还是升高的，没有血尿的普通人群ESRD风险只有0.045%[36]。另一项研究亦表明合并血尿的慢性肾脏疾病（CKD）患者进展到ESRD的速度明显快于单纯蛋白尿患者，证实了血尿与ESRD增加的风险密切相关[37]。大型的CRIC队列同样探讨了血尿患者是否比无血尿患者预后更差，血尿是否为CKD进展的危险因素。其纳入了21～74岁的各个种族的CKD1-3期的成年患者，血尿的存在是主要的预测因素，中位随访7.3年，观察指标包括eGFR较基线下降50%及更多或进展到ESRD或死亡。共纳入了3 272例患者，1145例（29%）在基线时观察到血尿，发现伴血尿的患者eGFR下降速率、进展到ESRD及死亡风险在观察的前两年内显著增加，提示血尿与CKD进展和死亡的风险显著相关[38]。同样的结果也被EPPIC临床实验所证实[39]。糖尿病肾病是发达国家CKD的首要原因，而来自日本的1项研究发现，血尿与糖尿病肾病患者ESRD风险增加显著相关[40]。相关的荟萃分析也表明肾性血尿为ESRD或eGFR下降50%的独立危险因素[41]。因此，基于上述研究证据，笔者认为血尿与ESRD增加的风险密切相关，应该被纳入到CKD进展的传统危险因素中。

肾性血尿属中医学“血证”“溺血”“尿血”“溲血”等范畴，现代医学对肾性血尿缺乏相对有效的治疗方法，而中医对该病的认识及治疗经验丰富，疗效显著。但对于其主要证型的认识尚未达成统一，通过对文献梳理总结出主要证型，浅述如下。

2.1 标实证

2.1.1 外感风热证 此证多见于伴上呼吸道感染的肾性血尿患者。临床多表现为镜下血尿或肉眼血尿，发热或微恶风寒，咽喉肿痛，泡沫尿，诱因多为上呼吸道感染，舌红或舌边尖红，苔薄黄，脉浮数。多由于外感风热之邪，从口鼻而入，咽喉为必经之关隘，循足少阴之脉至肾，继而损伤肾络，产生血尿。如《诸病源候论》云：“风邪入于少阴，则尿血”。研究发现，反复上呼吸道感染是肾性血尿缠绵难愈的重要诱因[42]。李顺民[43]认为肾性血尿常因风热蕴结咽喉而反复发作，多用蝉花、牛蒡子、连翘以疏风清热利咽治疗。王耀光[44]亦常从肺论治肾性血尿，在急性上呼吸道感染后出现肉眼血尿，强调要及时截断邪气以防其入里，常用金银花、连翘、黄芩、牛蒡子、淡竹叶、薄荷、荆芥、防风、蝉蜕、僵蚕等以“清上撤下”，使得“源清则流自洁”。风热外袭，燔灼肾络证亦为雷根平[45]辨治肾性血尿的重要证型之一，亦常用银翘散加蒲黄、栀子炭、白茅根、旱莲草等凉血止血药治疗。刘伟敬[46]也认为风热之邪在肾性血尿发病中起重要作用，多用麻黄、杏仁、桔梗治疗。李树纲等[47]对自拟疏风清热凉血方（金银花、牛蒡子、僵蚕、蝉蜕、忍冬藤、土茯苓、紫草、茜草、马鞍草、猫爪草）治疗风热之邪所致肾性血尿的疗效观察发现，中医证候积分和肾功能相关指标（血尿素氮、血肌酐、肾小球滤过率）较对照组显著改善，提示祛风清热凉血法对肾性血尿外感风热证疗效显著。

2.1.2 火热炽盛证 此证为肾性血尿的常见证型。临床多表现为尿色鲜红，舌质红，苔黄，脉数，同时伴有实热证的其他症状。本证多由于感受热邪或外邪入里化热或情志不舒、郁而化热，而灼伤肾络，迫血妄行形成血尿。如《血证论·吐血》云：“夫血之妄行也，未有不因热之所发”。病位主要在于下焦，如《金匮要略》言：“热在下焦者，则尿血”。张大宁[48]认为各种原因致热移下焦，循经入肾，注于膀胱，扰动血室，而致尿血不止。李明权[49]认为主要在于心经有热，下移小肠，灼伤阴络，发为血尿。常表现为心烦不寐、口渴面赤、小便短赤，治以清心利水导热下行，多选用导赤散合小蓟饮子加减治疗，常选用生地、木通、淡竹叶等育阴清热，佐以大小蓟、藕节止血；
若心烦不寐明显，加清心安神的黄连、栀子。于敏等[50]认为各种原因导致肝火亢盛，灼伤血络，血液妄行，由尿道而出，发为血尿。常表现为小便黄赤、急躁易怒、口干苦等，治用清肝泻火，方用加味逍遥散加水牛角、小蓟、生地黄等凉血之品治疗。吴康衡[51]辨治紫癜性肾炎所致的血尿时遵循“疹出太阴，斑出阳明”的经验，认为其多由脾胃积热所致，创制了双泻汤（栀子、防风、石膏、芦根、秦艽、连翘），该方以钱乙泻黄散为基础，加强了清散脾胃伏火之效，用芦根、石膏泻阳明之热，秦艽、防风散阳明伏火（火郁发之），连翘、栀子清心经热毒，而成双泻之构架。祁爱蓉等[52]对小蓟饮子治疗40例实热证血尿患者进行了临床观察，发现其能明显改善患者的临床症状，减少尿红细胞，临床疗效显著。

2.1.3 湿热内蕴证 此证为肾性血尿缠绵难愈的重要证型。临床表现多为小便短赤或镜下血尿缠绵难愈，大便腥臭稀溏，脘腹胀闷，或伴有口黏、恶心，舌红，苔黄腻，脉滑数。多由于外感寒湿或湿热之邪入里或嗜食肥甘厚味酿生湿热或肾主水障碍而生湿浊、蕴久化热，湿热交阻，循经下注，损伤肾络而成血尿。赵振昌[53]认为湿性缠绵难解，是血尿反复发作的重要原因之一。张大宁[48]也认为“湿热为患，血尿缠绵，病势反复，难收速效。宜持法守方，徐徐图之，不可性急药猛，反逆病势”，同时根据三焦辨治，湿热伤肺而发为血尿者，多用藿朴夏苓汤加减治疗；
湿热蕴于中焦而发血尿者，多用三仁汤加减治疗；
湿热蕴于下焦而发血尿者多用八正散合茵陈五苓散加减治疗。吴康衡[51]亦认为湿热为肾性血尿的常见原因，而且认为中焦湿热证为临床常见证型，多用半夏泻心汤去甘补之人参、甘草、大枣，加清利止血之鱼腥草、石韦治疗；
上焦湿热者多兼咽部不适症状，常用自拟方木贼贯众煎（木贼、贯众、射干、郁金、枇杷叶、土茯苓、僵蚕、木蝴蝶）治疗；
下焦湿热者多兼有明显的小便异常，常用黄芩滑石汤、四妙散（去牛膝加益母草）、自拟方复方苦参散（白头翁汤加苦参、红藤、败酱草、千里光）治疗。蓝方等[54-55]对尿血消1号（猫须草、薏苡仁、三七、大蓟、小蓟）治疗60例湿热型慢性肾小球肾炎血尿患者临床疗效观察发现，可改善湿热型慢性肾小球肾炎血尿患者中医证候积分，降低血尿白介素-6水平及尿红细胞数，其作用机制可能是抑制了血TNF-α、血IL-6的生成而达到治疗及保护肾脏的作用。赵元勋[56]也观察了八正散治疗湿热型肾性血尿30例，结果发现总有效率为86.7%，患者症状及体征均有明显的改善。

2.1.4 肾络瘀阻证 此证多与久病入络密切相关。临床多表现为尿色暗红，腰通、常为固定刺痛、夜间加重，肢体麻木，或伴有肾小球硬化，舌紫黯有瘀点、瘀斑，舌下络脉瘀紫，脉细涩或结代。多由于各种原因而致瘀血阻滞肾络，血不循经，溢于脉外，发为血尿。张大宁[48]认为瘀血既是肾性血尿的病理产物，又是致病因素，常贯穿于病程始终。刘玉宁[57]也认为各种邪气一旦深入肾络，易伏藏于肾络之中，以致肾络瘀阻，血不归经，而出现血尿。李明权[49]针对肾络瘀阻证常以桃红四物汤为基础方，配合全蝎、地龙、水蛭等虫类药以搜剔肾络，尤善用丹参，认为其“功同四物”。马济佩[58]在治疗瘀血而致血尿时，常用止血祛瘀或祛瘀通络或祛瘀生新法治疗，多用三七、丹参、赤芍、没药、水蛭、大黄、琥珀、半枝莲、当归、牡丹皮、川芎、生蒲黄治疗。韦芳宁[59]针对本证常用血府逐瘀汤加减治疗，若血瘀明显者，常加蒲黄、三七、茜草、川芎、丹参、牛膝等治疗。雷根平[45]针对本证常用当归芍药散合柴胡舒肝散加减，若瘀血征象严重者，加虫类药，如全蝎、蜈蚣、乌梢蛇、水蛭、地龙等。王云飞等[60]观察了益肾汤1号（当归、赤芍、生地黄、牡丹皮、益母草、丹参、连翘、银花、板蓝根、茜草、小蓟、水牛角、公英、白茅根、砂仁、甘草）治疗60例肾性血尿血瘀证患者，结果显示尿沉渣镜检红细胞指标下降幅度显著优于对照组，提示该方可有效改善实验室指标。林燕等[61]通过临床实验客观评价了活血化瘀法在治疗肾性血尿中的临床疗效，结果证实肾性血尿的治疗过程中重用活血化瘀药能显著提高普通辨证论治的疗效。

2.2 本虚证

2.2.1 脾肾亏虚证 此证为本虚证的常见类型。临床表现多为久病血尿，色淡红，腰膝酸痛，疲倦乏力，颜面或肢体浮肿，或伴纳少、腹胀，大便溏薄，舌淡红、有齿痕，苔薄白，脉细。多由于久病或者素体脾肾亏虚，脾虚失于统摄，血无所主而逸于脉外，发为血尿；
肾虚失于封藏，血无所藏而从尿道而出，发为血尿。如《医学衷中参西录》云：“中气虚弱，不能摄血，又兼命门相火衰弱，乏吸摄之力，以致肾脏不能封固，血随小便而脱出也”。张琪[62]强调补脾益肾为治疗肾性血尿的普遍规律。赵玉庸[63]也认为脾肾亏虚证为肾性血尿常见的本虚证，多用黄芪、茯苓、炒白术健脾益气，续断、寄生、杜仲、菟丝子补益肾精治疗。司福全[64]在治疗此证时，常在补脾益肾的基础上，加用升提法，常用风药如升麻、桔梗、青风藤等以助升提。许陵冬[65]针对此证型常用参芪地黄汤加减治疗。黄文政[66]常用补中益气汤合无比山药丸加减治疗此证型。陈晓溪等[67]观察了无比山药丸加减治疗100例肾气不固型肾性血尿的临床疗效，结果发现中医证候积分、尿液理化指标等较对照组明显改善，临床疗效确切。马东如[68]观察了补脾益肾止血法治疗隐匿性肾炎血尿的临床疗效，结果证实了补脾益肾止血法对于脾肾亏虚证患者有明显疗效。

2.2.2 气阴两虚证 此证为病程较久的证型。临床表现多为镜下血尿，气短乏力，腰膝酸软，口干，手足心热，舌淡或淡红，少苔偏干，脉沉细或细数而无力。多由于久病耗伤气阴或素体气阴两虚或瘀血化热伤阴所致。管竞环[69]认为气阴两虚证为肾性血尿的常见证型，多用补中益气丸合六味地黄丸加减治疗。王世荣[70]强调在治疗肾性血尿要气阴双补以善预后，且不易复发，多运用参芪地黄汤合水陆二仙丹加减治疗。葛京帝等[71]基于现代文献探讨了中医药治疗肾性血尿的用药规律，结果发现肾性血尿的常见病机为气阴两虚，以益气养阴、凉血止血为基本原则，常用高频药为黄芪、白茅根、生地黄、墨旱莲等。代莉娜[72]观察了扶正止血方（参芪地黄汤加蒲黄炭、三七粉、白茅根、仙鹤草、鳖甲、生地榆）治疗61例气阴两虚型肾性血尿患者，其最终总有效率达90.32%，镜下红细胞计数明显减少，提示益气养阴法对于气阴两虚证的肾性血尿临床效果明确。

2.2.3 阴虚火旺证 此证亦为肾性血尿的多见证型。临床表现多为尿色鲜红，咽干口燥，潮热盗汗，心烦失眠，腰膝酸软，舌红苔少，脉细数。多因年龄增长，阴气自半或房劳过度或嗜食温燥，耗伤肾阴而致虚火亢盛，灼伤肾络，迫血妄行而见血尿。李明权[49]针对此证多用知柏地黄汤以滋阴降火，若患者低热，在加清虚热之地骨皮、白薇，尤喜用石斛一药，认为其养阴效果极佳。韦芳宁[59]常用六味地黄丸加减治疗，使阴复而血自宁，阴虚重者加枸杞子、女贞子、旱墨莲，热重者加黄芩、知母、黄柏、白花蛇舌草、夏枯草。黄文政[73]善用滋水清肝饮加凉血止血之生地榆、地锦草、石韦治疗，强调治疗血尿时不可一味止血，须在辨证的基础上，酌加凉血止血之品，以标本同治。远方[74]针对此证型常用六味地黄丸合二至丸合小蓟饮子加减治疗。姚春雷[75]观察了保肾宁血汤（女贞子、旱莲草、三七粉、当归、生地黄、牡丹皮、小蓟、阿胶、地榆、白茅根、黄芪、大黄）治疗40例肾性血尿的患者，结果显示中医临床症状改善情况及离心尿镜检红细胞水平，治疗组均明显优于对照组。

综上所述，肾性血尿发病率仍相对偏高，其出现提示了肾小球滤过屏障的损伤，与炎症、氧化应激及红细胞分子自身改变密切相关，同时其病理类型表现多样，更是CKD进展的重要危险因素之一，因此临床上要重视肾性血尿，早期积极进行肾活检以明确诊断，后结合肾性血尿的主要证候：外感风热证、火热炽盛证、湿热内蕴证、肾络瘀阻证、脾肾亏虚证、气阴两虚证、阴虚火旺证，准确辨证，明确兼夹证，随证施治，中西医结合以更好的改善肾性血尿患者临床预后。