心外膜脂肪分布、左心大小与房颤相关性研究

翁静飞 王雪 何宇情 何其舟 杨彬 曾奇虎

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是最常见的心律失常，西方国家80岁以上人群的患病率为10%，预计其国内患病率将进一步增加，也将逐渐趋向年轻化。内脏脂肪组织和肥胖在代谢综合征的发展中起着重要作用，是心血管疾病中公认的危险因素［1］。由于内脏脂肪库是炎症细胞因子的潜在来源，并且由于其解剖结构接近心脏，因此似乎有理由假设心外膜脂肪和心房颤动之间可能存在关系。而心外膜脂肪对心脏疾病影响最大，其主要分布在房室沟、室间沟。在心外膜脂肪分布部位研究上，心室和心房心外膜脂肪似乎具有类似引起心房颤动发生及加剧的效应，左心房是常见的引起心房颤动的区域，其周围同时富含迷走神经节［2］，因此本研究主要探讨左心的大小、心外膜脂肪组织结构与心房颤动发生的相关性。

1. 一般资料

随机选取2019年1月至2021年1月由心血管内科确诊为心房颤动患者62例，并随机入选窦性心律患者62例，所有患者均行心脏CT血管成像（CTA）检查。其中男性57例，年龄33～90岁，平均年龄63.12岁；
女性67例，年龄31～85岁，平均年龄64.28岁。排除标准：①排除风湿性瓣膜性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压性心脏病、缩窄性心包炎、心肌病、先天性心脏病、感染性心内膜炎、慢性肺源性心脏病、行生物瓣或机械瓣置换术者等能有可能引起心房颤动的心血管疾病；
②对造影剂过敏患者；
③严重肝肾功能不全患者；
④严重甲状腺疾病患者。登记所有患者临床相关数据。

2. 检查方法

CT采用SOMATOM Definition FLASH第二代双源CT扫描仪。扫描方法：采用高压注射器注射对比剂碘海醇（370 mgI/mL）50～60 mL及生理盐水40 mL，扫描范围从气管分叉下方1～2 cm处至心脏膈面水平。扫描参数：管电压120 kV，管电流及螺距自动调节，重建层厚0.6 mm。患者及家属均签署检查同意书。

心外膜脂肪测定：心外膜脂肪总体积测量沿着心包膜边界手动勾画（图1A），左心房周围脂肪体积测量为左心房周围脂肪，脂肪测定范围-200～-30 Hu。右心室周围脂肪厚度、左房室沟脂肪厚度、左房室沟脂肪面积、右房室沟脂肪厚度、右房室沟脂肪面积、前室间沟脂肪厚度、前室间沟脂肪面积均测量其与心包膜之间最大值（选取的最大区域为3名主治医师共同决定），其面积为对应层面及区域内面积。前室间沟脂肪厚度、前室间沟脂肪面积选取横断面上心尖区左右心室之间区域（图1B）；
右房室沟脂肪厚度为右房室沟脂肪的最大厚度，相应层面脂肪面积为右房室沟脂肪面积（图1C）；
房间隔脂肪厚度为房间隔之间的距离（图1D）。体积单位为立方厘米（cm3），面积单位为平方厘米（cm2），厚度单位为厘米（cm）或毫米（mm）。

图1 心外膜脂肪测定图示

左心大小测定：左心房直径（收缩期、舒张期）、左心室直径（收缩期、舒张期）均为收缩期36%和舒张期71%最大值（最大横径），如图2A、图2B所示，左心房体积测量沿着左心房边缘勾画轮廓，设置测定范围300～500 HU。

图2 左心大小测定图示

3. 统计学分析

应用SPSS 17.0进行统计学分析，计量资料以±s表示，计数资料以例数（%）表示；
组间比较采用独立样本t检验和χ2检验；
利用ROC曲线分析心外膜脂肪总体积、左心房周围脂肪体积、左房室沟脂肪面积、房间隔脂肪厚度、左心房直径（收缩期、舒张期）、左心房体积对房颤的诊断效能。应用二元logistic回归模型对房颤危险因素进行分析。心外膜脂肪体积与左心房直径、体积相关性采用Spearman相关性分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

1. 比较房颤组与窦性心律组临床各指标

房颤组中高血压患者数量、吸烟患者数量、心率、TG、BNP均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），其余指标在两组间差异均没有统计学意义（表1）。

表1 窦性心律组与房颤组临床指标比较

2. 比较房颤组与窦性心律组CT图像测量各指标

房颤组心外膜脂肪总体积、左心房周围脂肪体积、左房室沟脂肪面积、房间隔脂肪厚度、左心房直径（收缩期、舒张期）、左心房体积高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），其余指标差异没有统计学意义（表2）。

表2 窦性心律组与房颤组CT图像测量各指标比较±s

表2 窦性心律组与房颤组CT图像测量各指标比较±s

指标心外膜脂肪总体积/cm3左心房周围脂肪体积/cm3右心室周围脂肪厚度/cm左房室沟脂肪厚度/cm左房室沟脂肪面积/cm2右房室沟脂肪厚度/cm右房室沟脂肪面积/cm2房间隔脂肪厚度/mm前室间沟脂肪厚度/cm前室间沟脂肪面积/cm2左心房直径(收缩期)/cm左心房直径(舒张期)/mm左心室直径(收缩期)/cm左心室直径(舒张期)/cm左心房体积/cm3窦性心律组(n=62)94.49±28.77 14.15±5.53 0.50±0.17 1.11±0.25 1.57±0.77 1.36±0.34 2.30±1.03 3.64±0.89 0.81±0.25 1.27±0.65 3.58±0.72 33.09±7.33 2.80±0.96 4.10±0.86 107.36±39.15房颤组(n=62)135.4±41.98 18.09±9.84 0.46±0.11 1.20±0.33 1.91±0.98 1.34±0.31 2.16±0.88 4.73±2.42 0.76±0.21 1.45±0.58 4.20±0.73 40.96±7.68 3.07±0.83 4.27±0.77 140.06±54.54 t值6.918 2.260 10.220 0.439 0.638 1.063 0.471 14.600 0.885 0.130 0.288 1.180 0.013 0.276 1.254 P值＜0.001 0.007 0.159 0.086 0.036 0.664 0.424 0.001 0.200 0.105＜0.001＜0.001 0.107 0.238＜0.001

3. 与房颤相关指标ROC曲线分析

心外膜脂肪总体积诊断房颤曲线下面积（0.784）高于其余指标，其诊断阈值为117.99 cm3，灵敏度、特异度分别为71.0%、77.4%，余指标诊断效能见表3、图3。

图3 与房颤相关指标ROC曲线

表3 与房颤相关指标诊断效能

4. 房颤的危险因素分析

高血压、心率、TG、BNP、心外膜脂肪总体积、左心房周围脂肪体积、房间隔脂肪厚度、舒张期左心房直径是房颤的独立危险因素（均P＜0.05，表4）。

表4 房颤患者危险因素的logistic回归分析

5. 心外膜脂肪体积与左心房直径、体积相关性

心外膜脂肪体积与左心房体积呈正相关（r=0.394，P＜0.001；
图4）；
心外膜脂肪体积与左心房直径（收缩期）呈正相关（r=0.361，P＜0.001）；
心外膜脂肪体积与左心房直径（舒张期）呈正相关（r=0.373，P＜0.001）。

图4 心外膜脂肪体积与左心房体积相关性

心外膜脂肪是位于心包膜脏层与心肌间的内脏脂肪组织，与心肌组织直接相连，具有内分泌功能及代谢活性［3］。房颤最主要的病理生理改变是电重构和结构重构，心肌纤维化是心脏重构最突出的特征。心外膜脂肪组织可分泌多种脂肪因子，例如内脂素、趋化素，通过丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号通路直接作用于心房肌，也可以通过脂肪浸润影响心肌，促进心房肌纤维化［4］。心外膜脂肪组织主要通过促进心房纤维化、自主神经功能紊乱、释放炎性因子等途径参与房颤的发生和发展。

在本研究中，房颤组高血压患者数量、吸烟患者数量、心率、TG、BNP高于窦性心律组，差异有统计学意义。国内外许多研究显示，房颤患者的血清或血浆炎性标志物，如C反应蛋白（CRP）、白介素6（IL-6）等均明显增加，这些标志物在房颤的发生及发展中起重要作用［5］。本研究中，部分标志物虽有增高趋势，但差异没有统计学意义。

陆曹杰等［6］将左心房心外膜脂肪组织分区，探讨不同分区对房颤患者首发缺血性脑卒中（first episode of ischemic stroke，FEIS）的相关性，发现FEIS组左心房周围脂肪最大厚度与总体积、肺静脉+左心耳区域及左心房前壁脂肪厚度、左心房后壁脂肪体积显著高于非FEIS组，并且还发现左心房周围脂肪最大厚度（OR=3.57，95%CI 1.88～8.12，P＜0.05）、总体积（OR=2.45，95%CI 1.78～8.44，P＜0.01）是心房颤动患者并发FEIS的独立危险因素。Batal等［7］在校正年龄、BMI、左心房面积后，发现食管与左心房间脂肪厚度可预测房颤负荷，此区域的脂肪在解剖学上邻近多数心房颤动的起源点（肺静脉口）。

心外膜脂肪组织是沿着心包膜生长，且最靠近心脏的脂肪，但其分布也是不同的，主要分布在房室沟、室间沟。本研究中也将心外膜脂肪分为不同区域，即左心房周围、右心室游离壁、左房室沟区域、右房室沟区域、房间隔区域、前室间区域。因为靠近心房壁的心外膜脂肪组织可以改变左心房的电传导，为了明确其是否与房颤发生有明显相关性，因此单独测量左心房周围脂肪体积。结果显示，房颤组心外膜脂肪总体积、左心房周围脂肪体积、左房室沟脂肪面积、房间隔脂肪厚度均高于对照组，差异有统计学意义，而右心室游离壁，右房室沟区域，前室间区域在两组中没有较大差异。这可能是因为心外膜脂肪以及靠近心房周围的脂肪可能对解剖上相邻的心房产生致病性影响，这种效应可能发挥致心律失常作用而引发房颤。

本研究中对心外膜脂肪总体积、左心房周围脂肪体积、左房室沟脂肪面积、房间隔脂肪厚度进行ROC曲线分析，发现心外膜脂肪总体积诊断房颤的曲线下面积（0.784）高于其余指标；
利用二元logistic回归模型对房颤危险因素进行分析，结果显示心外膜脂肪总体积、左心房周围脂肪体积、房间隔脂肪厚度均为房颤发生的独立危险因素。Rosendael等［8］利用CT测量房颤患者和窦性心律者左房后壁心外膜脂肪质量，以探讨左房后壁的心外膜脂肪质量与房颤间的相关性，发现与窦性心律患者相比，房颤患者脂肪组织质量更大［（10.6±5.5）g与（4.7±3.5）g，P＜0.001］，在多元变量模型中（包括年龄、体重指数、性别、糖尿病等），心外膜脂肪质量每增加1 g，发生房颤的风险增加1.32倍（95% CI 1.22～1.43，P＜0.001）。

左房结构重构是指心脏结构在“外部压力”作用下发生的适应性或非适应性变化，这些变化体现在宏观和微观水平上，并且与时间和病因有关［9］。宏观变化的标志是心房增大；
显著的微观水平改变包括细胞肥大、肌溶解、去分化、纤维化、凋亡、线粒体和肌浆网破坏［10］。房颤持续时间越长，心房变化也越大，而基于细胞水平的电重构和离子重构也参与心房大小变化。多数研究发现高血压、肥胖、充血性心力衰竭、糖尿病是房颤发生的危险因素，并且在其影响下会导致心房容积增大，心房前后负荷增加导致心房扩张。李雪博［9］在研究中提到，房颤患者组左房内径明 显 大 于 窦 性 心 律 组［（38.76±5.91）mm vs（30.26±4.21）mm，P＜0.001）］，且与心外膜脂肪组织体积相关（r=0.676，P＜0.001），左房内径、心外膜脂肪组织体积均为房颤发生的独立危险因素且拥有很好的预测房颤发生的能力，并且还研究了心外膜脂肪组织体积预测房颤的灵敏度和特异度分别为87.9%和74.0%；
左房内径预测房颤的灵敏度和特异度分别为84.8%和84.0%。有学者［11］研究发现，房颤患者左心房容积指数和左心房直径较窦性心律组明显增大（P＜0.001），其中左心房容积指数是房颤发生的独立危险因素，同时发现心外膜脂肪体积和左心房容积指数之间存在强正相关（r=0.39，P=0.005）。

在本研究中，房颤组左心房直径（收缩期、舒张期）、左心房体积均高于窦性心律组，利用ROC曲线分析三者对于房颤的诊断效能，结果显示其ROC曲线下的面积分别为0.748、0.770、0.699，提示都拥有很好的预测房颤发生的能力，并且左心房直径（舒张期）是房颤发生的独立危险因素。本研究结果还显示，随着心外膜脂肪体积/厚度的增大，心房体积和直径都呈增加趋势。

综上，心外膜脂肪总体积、左心房周围脂肪体积、左房室沟脂肪面积、房间隔脂肪厚度、左房直径（收缩期、舒张期）、左房体积与房颤的存在相关。其中心外膜脂肪总体积、左心房周围脂肪体积、房间隔脂肪厚度、左房直径（舒张期）是房颤发生的独立危险因素。