阿帕替尼联合SOX化疗方案对晚期胃癌患者近期疗效及免疫功能的影响

封芳 胡韶军

胃癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，其发生率伴随我国生产力的发展和经济水平的提高逐年上升，根据最新的统计指出，如今我国胃癌患者在全世界中的占比达到42%，并且每年新发生的病例超过42 万例[1]，极大威胁着人们的生命健康。由于胃癌在发病之初并无特征性的表现，故患者诊治时，极易误判为胃溃疡、慢性胃炎等，从而导致胃癌进行性进展；
这也就导致大多数患者在确诊时，已经发展到中后期，严重者出现远处转移，侵袭淋巴结、肺等[2-3]。尽管手术治疗是胃癌的首要根治方案[4]，但后期患者由于癌肿转移，丧失手术机会，只能选择化疗[5]。经过大量临床实践及研究指出，胃癌对化疗极其敏感，接受合适、有效、完整、全疗程的化疗治疗后，可以明显地延长其生存期。但患者易因在化疗期间出现多种严重的毒副反应，从而难以坚持完成化疗的周期，使治疗耽误[6]。研究指出，SOX 方案在临床上具有优异的效果，且其毒副作用较低，多数患者一般可耐受，但临床实践也揭露，该方案虽然安全性高，但其近期治疗有效率达不到临床治疗的满意度[7]。阿帕替尼作为一种小分子抗血管生成靶向药物，可通过高度选择性抑制VAGF受体酶活性[8]，以达到控制肿瘤的作用。因此，本研究旨在研究阿帕替尼联合SOX 化疗方案对晚期胃癌患者的疗效，现报道如下。

1.1 一般资料 选取2019 年1 月-2022 年1 月苏州市第九人民医院肿瘤内科收治的132 例晚期胃癌患者，纳入标准：（1）符合晚期胃癌的相关诊断标准，并行电子胃镜确诊；
（2）没有化疗禁忌证；
（3）首次行SOX 方案进行化疗；
（4）患者年龄＞18 岁，预计生存期＞3 个月；
（5）能以美国临床肿瘤学会实体瘤反应评估标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）对肿瘤大小进行评估；
（6）TNM分期为Ⅲb、Ⅳ期；
（7）患者各生命体征基本正常。排除标准：（1）合并其他种类的肿瘤；
（2）合并心、脑、肾等重要脏器疾病；
（3）存在意识障碍或精神疾病，依从性差；
（4）有呕血、黑便、消化道大出血；
（5）KPS 评分＜70 分；
（6）晚期恶液质。按患者治疗方式的不同分为观察组和对照组，各66 例。经本院医学伦理委员会审批通过，患者及家属自愿参与并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 对照组 采取SOX 方案进行治疗。第一日，给予奥沙利珀（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20000337，规格：50 mg）130 mg/m2+250～500 mL 5%葡萄糖溶液，缓慢静脉滴注，时间为2 h。根据体表面积（BSA）计算替吉奥（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20100151，规格：25 mg/粒；
生产厂家：山东新时代药业有限公司，批准文号：国药准字H20080802，规格：20 mg）的口服剂量，早晚各一次，连续服用14 d，随后中止服药7 d，21 d 为一个周期。BSA＞1.5 m2，60 mg/次；
BSA 在1.25～1.50 m2，50 mg/次；
BSA＜1.25 m2，40 mg/次。

1.2.2 观察组 在SOX 方案的基础上联合应用甲磺酸阿帕替尼[生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20140103，规格：0.25 g/片；
生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20140104，规格：0.375 g（以阿帕替尼计）；
生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20140105，规格：0.425 g（以阿帕替尼计）]进行治疗，500～850 mg/次，1 次/d，固定于每日早餐后30 min 口服，同SOX 方案同步开始，连续服用21 d。

两组患者以21 d 为一个周期，均进行4 个周期的治疗。

1.3 观察指标与评价标准

1.3.1 疗效 患者治疗2 个周期后，采取全腹部增强CT 进行扫描，评估标准参考RECIST 1.1 版本，分别为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。CR：检测无靶病灶，所有的病理淋巴结短轴至少＜10 mm；
PR：全部靶病灶的长径总和低于基线≥30%；
SD：靶病灶的变化幅度在PR 与PD 之间；
PD：在治疗过程中，以测得的所有靶病灶直径总和的最小值为参照，长径和相对增加至少20%，另外长径和的绝对值增加至少5 mm。客观有效率（ORR）=1-（SD+PD）例数/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=1-PD 例数/总例数×100%。

1.3.2 血清肿瘤标记物及血管新生因子 在治疗前后采空腹静脉血测定癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）、糖类抗原125（CA125）及血管内皮生长因子（VAGF）和胰岛素样生长因子（IGF-1），采用电化学发光免疫法检测CEA、CA19-9 及CA125，采用双抗体夹心法测定VAGF、IGF-1。

1.3.3 免疫功能 在治疗前后取空腹静脉血，以双抗体夹心法测定CD3+、CD4+、CD8+并计算CD4+/CD8+的值。

1.3.4 不良反应 根据美国国立癌症研究所药物常见不良反应评价标准4.0 版本进行评估，按严重程度分为5 级，1 级：症状轻微或通常无症状；
2 级：出现较轻微的临床反应，需要治疗；
3 级：临床症状严重，需要立即接受治疗，住院至症状缓解或消失；
4 级：对生命安全存在潜在的危险性或致肢体残疾；
5 级：死亡。

1.4 统计学处理 使用SPSS 19.0 软件对数据进行统计学处理，计量资料用（）表示，组间、组内比较采用t检验；
计数资料用率（%）表示，组间、组内比较采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2.1 两组基线资料比较 两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组基线资料比较

表1（续）

2.2 两组疗效比较 观察组患者的ORR（56.06%）与DCR（83.33%）均高于对照组的25.76%、53.03%（P＜0.05），见表2。

表2 两组疗效比较

2.3 两组血清肿瘤标记物和血管新生因子比较 治疗前，两组癌胚抗原、CA19-9、CA125 及血管内皮生长因子和胰岛素样生长因子比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；
治疗后，两组上述五项指标均明显下降，且观察组均低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组癌胚抗原、CA19-9、CA125及血管内皮生长因子和胰岛素样生长因子比较（）

表3 两组癌胚抗原、CA19-9、CA125及血管内皮生长因子和胰岛素样生长因子比较（）

表3（续）

2.4 两组免疫功能比较 治疗前，两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；
治疗后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均升高，且观察组均高于对照组，CD8+均下降，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较（）

表4 两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较（）

2.5 两组不良反应发生率比较 在贫血、恶心呕吐、便秘腹泻、食欲减退、血小板减少、周围神经毒性、肝肾功能不全、白细胞和中性粒细胞减少上，观察组的发生率均明显低于对照组（P＜0.05）；
在蛋白尿、全身乏力、口腔黏膜炎上，两组发生率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；
在高血压、手足综合征上，观察组的发生率均高于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组不良反应发生率比较[例（%）]

表5（续）

胃癌起源于胃黏膜上皮，可由幽门螺杆菌、饮食、环境、遗传等因素诱发，对于早期胃癌的患者可采用根治性手术切除，术后患者恢复良好。可我国对于胃癌患者的早诊率并不高，约80%的患者在确诊后已经处于进展期胃癌，并且当其一旦进入晚期则将完全丧失手术治疗的机会，而这类患者并不在少数，因此，如何进行安全、高效的化疗，一直是近些年来讨论的热点。最初，临床上一般采用“氟尿嘧啶类”“紫衫类”等药物进行化疗[9]，其极大的毒副作用在临床实际应用中效果极差，甚至造成部分患者病情恶化，进而死亡。

替吉奥由替加氟、奥替拉西钾和吉美嘧啶组成，前两者能通过肝脏分解生成氟尿嘧啶和抑制氟尿嘧啶转化，来达到增加肿瘤细胞中氟尿嘧啶的浓度[10]，后者为消化道黏膜保护剂，能拮抗氟尿嘧啶的毒副产物，降低化疗的毒性反应[11]，因此，较之以往常规的氟尿嘧啶类药物具有更好的疗效，更可靠的安全性。阿帕替尼是血管内皮生长因子受体-2 的小分子酪酸激酶抑制剂，主要作用机制是阻断信号的传导[12]，以阻止肿瘤中新生血管的形成与长入，从而使肿瘤失去新生血管为其带来的丰富营养物质与氧供，控制肿瘤的进一步生长侵袭。目前该药已经在2014 年被我国国家食品药品监督管理总局批准，并在晚期胃癌的三线治疗中广泛应用[13]。但也有研究报告指出，该药若协同SOX 化疗方案也可用于晚期胃癌的一线治疗中，并有着显著的临床疗效[14]。

在本次研究中，两组患者近期疗效的比较中，联合治疗的患者其ORR 较单一SOX 化疗方案高出2 倍多，极大地证明了联合治疗方案的临床价值。肿瘤标记物为鉴别肿瘤的特异性标志，能作为疗效的评估指标，CEA 的含量反映了肿瘤演变过程，CA19-9 对胃癌、胰腺癌的敏感度高，CA125 与患者的生存率有关[15]，在研究结果中，这三项数值都明显下降，说明经过治疗后，两组患者的肿瘤均得到了控制，而观察组其更低的数值，也说明了该组患者在肿瘤的控制方面，效果更好；
作为反映新生血管的两项指标[16]，VAGF 与IGF-1 也同样下降，尤其以观察组下降最为明显，证明阿帕替尼的作用效果极为明显，这也可能是，观察组患者肿瘤标记物水平更低和近期疗效更好的原因[17]。因化疗会损害患者的免疫功能，故在本次研究中，还比对了两组的免疫功能，通过结果可以看出，观察组患者的免疫功能较对照组更好。不良反应是化疗治疗的重要关注项目[18]，在本次研究中，两组的不良反应的发生率比较，多数表现为观察组患者发生率更低，仅蛋白尿、全身乏力、口腔黏膜炎发生率接近，高血压和手足综合征发生率均高于对照组，这可能同阿帕替尼的副作用有关[19-20]，但在本次研究中，多数患者经过对症治疗后均可得到良好的控制。

综上所述，阿帕替尼联合SOX 化疗方案治疗晚期胃癌的患者具有明显的临床效果，改善免疫功能，减少患者化疗不良反应的发生，但也需要提防联合用药后出现血压升高、手足综合征。