稳心颗粒联合尼可地尔对STEMI病人行急诊PCI术后室性心律失常的影响

戎成振，卢家忠，吕新才，张 标，潘登月，潘强强，陶真浩，杨静静，贾蕾蕾，马蕾蕾

近年来，我国急性心肌梗死的发病率呈持续上升趋势，且死亡率居高不下[1]。急性心肌梗死是一类因冠状动脉(冠脉)堵塞血供突然中断导致心肌缺血坏死的临床常见疾病，主要表现为持续性胸闷胸痛、恶心呕吐、心律失常、休克等症状[2]。心肌梗死病人缺血程度较重时，会出现损伤性图形改变，主要表现为ST段抬高。对于ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)病人，改善心肌灌注是目前改善微循环最有效的治疗手段[3]。急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是改善心肌缺血灌注最主要手段，但缺血再灌注仍会对心肌产生损伤，其中室性心律失常是术后常见的并发症，严重影响病人预后[4]。稳心颗粒是临床常用的抗心律失常药物，可以延长动作电位时程(APD)，从而阻断折返形成；
并且可以增加冠脉血流量，降低心肌耗氧量，可通过增加冠脉血流量、消除折返冲动、调节植物神经紊乱等途径治疗心律失常[5]。尼可地尔是通过类硝酸酯作用和KATP通道开放作用,可以有效地降低细胞内钙离子浓度，从而舒张血管，增加血流供应，缓解心绞痛，具有扩张大冠脉和微小冠脉的双重作用，被证实对PCI术后心律失常具有一定的防治作用[6]。但目前国内外尚未有关于对稳心颗粒联合尼可地尔能否改善STEMI病人行PCI后室性心律失常的报道。基于此，本研究拟探讨稳心颗粒联合尼可地尔对STEMI病人行急诊PCI后室性心律失常的影响，旨在为改善STEMI病人预后提供参考。

1.1 研究对象 选取2020年9月至2021年5月期间我院收治的120例行急诊PCI的STEMI病人作为研究对象。纳入标准：(1)年龄≥18岁；
(2)符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》中STEMI的诊断标准[7]；
(3)发病时间<12 h；
(4)近3个月未使用过抗心律失常药物。排除标准：(1)既往心肌梗死史或PCI史；
(2)Killip分级≥Ⅲ级；
(3)合并严重肝、肾功能损害；
(4)合并恶性肿瘤或血液、感染性疾病；
(5)合并甲状腺功能亢进、电解质紊乱；
(6)近3个月未使用过抗炎、类固醇类等药物；
(7)对稳心颗粒或尼可地尔过敏者；
(8)妊娠期及哺乳期妇女。所有病人及其家属均对研究知情同意，本研究经医院伦理委员会批准。采用随机数字表法将病人分为对照组、稳心颗粒组、尼可地尔组和联合组，各30例。4组病人一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表1)。

表1 4组病人一般资料比较

分组n实验室指标总胆固醇/三酰甘油/低密度脂蛋白/高密度脂蛋白/空腹血糖/同型半胱氨酸/(mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) 用药情况阿司 氯吡他汀类硝酸酯类β-受体 钙通道血管紧张素转换酶抑制剂/ 匹林 格雷 拮抗剂阻滞剂 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 对照组305.67±0.943.02±1.842.74±0.722.13±0.726.74±3.0426.32±3.94 3030302518 16 21稳心颗粒组305.53±0.732.76±1.232.70±0.662.03±0.657.32±3.2126.53±2.70 3030302118 15 20尼可地尔组305.32±0.453.25±1.102.91±0.571.94±0.837.50±2.4226.73±3.71 3030302416 16 24联合组305.72±0.312.95±0.942.93±0.472.18±0.538.02±3.0326.57±3.18 3030302617 17 21F—2.240.701.090.720.970.07 0.00*0.00*0.00*2.92*0.38*0.27*1.48*P—>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05MS组内— 0.429 1.748 0.375 0.478 8.646 11.673 ———————

1.2 方法 参照《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》对所有入院病人予以抗血小板类、硝酸酯类、他汀类等药物稳定病情，并完善生命体征监测和相关检查，于病人家属签署手术知情同意书后即刻行急诊PCI抢救，并记录病人临床资料。对照组病人术后给予安慰剂口服；
稳心颗粒组病人术后即刻给予稳心颗粒(产地：山东步长制药股份有限公司；
批号：2007142；
规格：每袋5 g)开水冲服，1袋/次，3次/天；
尼可地尔组病人给予尼可地尔片(产地：西安汉丰药业有限责任公司；
批号：2009181；
规格：5 mg)口服，每次5 mg，3次/天；
联合组病人给予相同批号的稳心颗粒、尼可地尔联合治疗，用法用量同稳心颗粒组和尼可地尔组。

1.3 观察指标 (1)室性心律失常发生情况。采用 HOLTER(24 h动态心电分析系统)进行心电动态观察，PCI术后3 d连续行3次24 h动态心电图检查，每24 h由心电图专科医生记录一次室性心律失常发生情况。(2)QT间期离散度(QT interval dispersion，QTd)、校正的QT间期离散度(QT corrected dispersion，QTcd)。于所有病人术前,术后6、24、48、72 h进行12导联(下壁梗死采用18导联)心电图检查，QTd为心电图上最大与最小QT间期的差值，反映心室肌复极不均一性[8]。校正的QT间期(QTc)采用Bazett公式[9]计算：QTc=√QT/RR，QTcd为最长与最短QTc的差值。

1.4 统计学方法 采用χ2检验和χ2分割检验、方差分析和q检验。

2.1 术后3 d室性心律失常发生情况 4组病人术后3 d室性期前收缩、非持续性室性心动过速/心室颤动的发生率差异均有统计学意义(P<0.01)，其中，联合组、稳心颗粒组、尼可地尔组室性期前收缩、非持续性室性心动过速/心室颤动的发生率均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，联合组术后3 d非持续性室性心动过速/心室颤动的发生率为13.3%，明显低于对照组的56.7%(χ2=12.38，P<0.01)，稳心颗粒组的43.3%(χ2=6.65，P<0.05)和尼可地尔组的36.7%(χ2=4.36，P<0.05)(见表2)。

表2 4组病人术后3 d室性心律失常发生情况比较[n；
百分率(%)]

2.2 QTd和QTcd比较 4组病人术前QTd和QTcd比较差异均无统计学意义(P>0.05)。联合组术后6 h、24 h、48 h、72 h的QTd均低于对照组、稳心颗粒组和尼可地尔组(P<0.01)。联合组术后6、24、48、72 h的QTcd也低于对照组、稳心颗粒组和尼可地尔组(P<0.01)(见表3、4)。

表3 4组病人手术前后QTd比较

表4 4组病人手术前后QTcd比较

随着冠脉造影和心导管技术的不断发展，急诊PCI已逐渐成为STEMI病人血运重建最常用的救治手段，但STEMI仍具有较高的死亡率[10]。高Gensini 积分病人术后容易出现无/慢复流[11]，再灌注后心律失常是STEMI病人预后不良的重要原因，尤其术后24 h内心律失常的发生风险较高，故在PCI改善心肌血流灌注后如何控制心律失常一直是临床面临的重要问题。

室性心律失常是起源于心室异位节律点的心律失常，主要包括室性期前收缩、室性心动过速、心室扑动及心室颤动[12]。室性心律失常是STEMI病人早期常见的并发症，并与心脏猝死等致死事件密切相关。本研究结果显示PCI后室性期前收缩、非持续性室性心动过速/心室颤动的发生率分别为64.2%(77/120)和37.5%(45/120)。其产生机制主要可能是由于心肌缺血缺氧应激和造影剂的使用会使氧自由基生成增加，对Na+和Ca2+等细胞主要离子的电流强度产生增强作用，继而可能导致折返发生和触发活动[13]。同时，STEMI病人机体内肾上腺素、去甲肾上腺素等儿茶酚胺分泌增加，兴奋血管α受体，可使心肌自律性提高，心室颤动阈值降低，故易引发室性心律失常。此外，钙离子超载也是再灌注心律失常的重要学说之一，经PCI血运重建后细胞内会涌入大量离子，而由于冠脉阻塞心肌缺氧时ATP生成障碍，可引起线粒体肿胀，Ca2+超负荷，从而导致正常组织和缺血组织心电平衡失调，心电不均一延长了QTd，易引起心律失常[14]。

稳心颗粒是一种由党参、黄精、三七、琥珀和甘松五味中药组成的抗心律失常药，具有活血化瘀、滋阴养血、益气定悸等作用。现代药理研究证实党参可增强心肌收缩力，改善心肌缺血，并助黄精补气；
三七能够活血化瘀，降低心肌耗氧量，改善微循环，并助黄精补心血，二者共为臣药；
琥珀为佐药，既能助活血化瘀，又可镇静安神；
甘松为使药，可开郁散志，维持膜稳定，使君臣补而不滞；
五味中药的独立药理作用共同组成了稳心颗粒抗心律失常的药理基础。据报道[15]，稳心颗粒抗可通过抑制心肌结构重构、改善心肌电生理、减少心肌细胞纤维化、调节自主神经功能、对抗心肌缺血后再灌注损伤等机制对抗心律失常。

尼可地尔是目前治疗冠脉微血管最重要的血管扩张剂，其临床优势在于双机制，不仅具有扩张大冠脉和容量血管、降低前后负荷的硝酸酯类作用，还具有独特的ATP敏感钾离子通道开放作用，能够有效作用于微小血管，增加缺血区氧供，并模拟缺血预适应，以保护心肌[16]。目前尼可地尔对心律失常的作用机制尚未完全明确，但动物实验[17]结果显示，尼可地尔能够使小鼠心肌细胞间的缝隙连接蛋白43的表达水平上调，从而降低心肌梗死室性心律失常发生率。HIROSE等[18]在对长期服用尼可地尔的Gaq转基因小鼠的研究中发现，尼可地尔可通过缩短动作电位时程和QT间期阻止心律失常的发生。

目前已有大量文献[19-21]显示稳心颗粒和尼可地尔均能够独立降低心肌梗死病人PCI术后室性心律失常的发生率，以及缩短QTd，但无法完全避免心律失常的发生，仍存在优化空间。本研究显示稳心颗粒和尼可地尔共同给药的联合组术后3 d室性心律失常(室性期前收缩、非持续性室性心动过速/心室颤动)的发生率明显低于对照组、稳心颗粒组和尼可地尔组，术后6 h、24 h、48 h、72 h的QTd和QTcd也较其他3组明显降低，分析原因可能是稳心颗粒的改善心肌电生理及纤维化、增加冠脉血流量等作用，与尼可地尔扩张冠脉容量、改善微循环的药理机制产生了协同作用，共同降低了再灌注室性心律失常的发生率。

综上所述，稳心颗粒联合尼可地尔对行急诊PCI的STEMI病人具有较好的心肌保护作用，可有效降低室性心律失常的发生率，其机制可能与QTd的降低有关。本研究的不足之处在于样本量有限，且为单中心取样，研究数据存在一定程度的选择性偏倚。此外，未能对研究对象进行跟踪随访，缺乏远期预后评估和不良反应监测。稳心颗粒联合尼可地尔对STEMI病人PCI术后的抗心律失常作用机制仍需制备动物模型、心肌活检、血管影像技术等研究予以进一步探讨。