唑来膦酸联合他汀类药物治疗糖尿病合并骨质疏松症的meta分析*

胡慧萍 杨庆宇 陈启超

(1安徽卫生健康职业学院附属医院；
2蚌埠医学院第一附属医院老年医学科；
3池州市人民医院眼科 安徽池州 247100)

糖尿病(diabetes Mellitus，DM)是一种内分泌慢性代谢疾病，有研究指出[1]，全世界人口中每11名成年人中约有1人患有糖尿病，糖尿病被认为是第九大死因。骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种代谢性疾病，主要表现为骨质含量及骨密度(bone mineral density，BMD)的下降、骨脆性增高和骨组织显微结构改变等，轻微创伤即可引发骨折[2-3]。OP已被WHO列为21世纪影响人类健康的四大疾病(心脑血管病、艾滋病、肿瘤、OP)之一[4]。唑来膦酸属于双磷酸盐类药物，有研究表明[5]，此类药物能有效改善糖尿病骨质疏松患者不同部位的骨痛，抑制破骨细胞的作用，增加腰椎、股骨颈、WARD三角区骨密度，改善骨代谢相关指标。他汀类药物除了能预防和治疗动脉粥样硬化之外药物，还具有促进骨形成的作用[6]。

近年来，已有不少关于唑来膦酸联合他汀类药物治疗DM合并OP的相关报道，且临床效果肯定。本研究旨在通过检索国内外相关文献，对该方案的疗效进行系统评价，从证据学角度为唑来膦酸联合他汀类药物治疗DM合并OP提供依据。

1.1文献纳入与排除标准

纳入标准：①研究对象：糖尿病的诊断符1999年WHO提出的诊断标准[7]，不限于糖尿病的分型，即涵盖了1-DM、2-DM、老年糖尿病等；
OP的诊断符合1994年WHO提出的标准[8]；
②研究类型：随机对照研究；
③干预措施：观察组采用唑来膦酸联合他汀类药物治疗(临床常用的他汀类药物：辛伐他汀或者瑞舒伐他汀或者阿托伐他汀或氟伐他汀)，对照组采用唑来膦酸治疗；
④结局指标：比较两组患者的临床效果：腰椎骨密度、股骨颈骨密度、股骨粗隆骨密度、WARD三角区骨密度(即在大、小转子和转子间嵴，存在骨小梁的薄弱区，称为WARD三角区)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血钙(Ca)、血磷(blood phosphorus，P)、骨钙素(OC)、抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase，TRACP-5b)、血清Ⅰ型胶原C末端肽(serum type I collagen C-terminal peptide，s-CTX)。排除标准：重复发表的文献，文献中数据不完整或者结论不同的文献、系统评价及综述、会议性论文等。

1.2检索策略

检索检索中国知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VP)、中国生物医学数据库(CBM)、Pubmed、Embase、the Cochrane library、web of science等数据库中的文献，检索时间均从建库至2022年2月10日。中文检索词：“糖尿病”“骨质疏松”“唑来膦酸”“辛伐他汀”“瑞舒伐他汀”“阿托伐他汀”“随机对照”等；
英文检索词：“Diabetes Mellitus”“Osteoporosis”“ZoledronicAcid”“Atorvastatin”“Rosuvastatin”“Simvastatin”“Randomized Controlled Trials”。检索方式均为：主题词+自由词进行检索。中国知网检索策略见图1。

图1 中国知网检索策略

1.3数据提取

使用Notexpress文献管理软件导入收集的文献，去除重复文献后按照纳入标准纳入文献，通过阅读文章题目和摘要部分，对无关文献进行删除，再仔细阅读文章全文确定是否纳入。提取资料：
对纳入研究的题目、作者、发表年份、每个研究的样本总量；
观察组及对照组样本量、年龄；
糖尿病合并骨质疏松病程、干预措施(唑来膦酸联合他汀类药物与单药等具体方法)；
结局指标(腰椎骨密度、股骨颈骨密度、股骨粗隆骨密度、WARD三角区骨密度、股骨粗隆骨密度、血P等)。

1.4纳入文献的质量评价

纳入的文献均为随机对照研究，依据Cochrane质量评价标准对所纳入的10个[9-18]研究进行评价，制作偏倚风险概述及评估见图2和图3。

图2 各项研究风险评价各项占比图

图3 各项研究风险评价示意图

1.5数据处理与分析

将纳入的10个研究[9-18]利用Revan5.3软件进行分析，根据数据类型的不同采用不同的指标进行分析，此次10个研究的结局指标主要为连续型变量，故采用MD(Mean Difference)和95%CI(confidence interval)，若同时满足I2≤50%，p>0.10则采用固定效应模型分析；
若只满足其中一个，或者两个条件都不满足(即：p<0.10，I2>50%) 则说明10个研究之间存在异质性，采用随机效应模型分析，对异质性进行部分纠正，或者通过敏感性分析或者亚组分析等查找异质性来源。

2.1文献检索及筛选结果

初检出相关文献32篇，其中中国知网24篇，维普4篇，万方2篇，pubmed 2篇，Embase 0篇，Cochrane 0篇，中文文献共30篇，英文2篇，排除重复文献、动物实验、病例报道、观察性研究剩下14 篇，阅读标题及摘要后剩下12篇，阅读全文后纳入10篇文献。

2.2纳入文献的基本特征和风险偏倚评价

纳入文献的基础信息见表1，风险偏倚评价见表2。

表1 纳入研究的基础信息

表2 纳入研究的风险偏倚评价

2.3 meta分析结果

各项结局指标的meta分析结果见表3。

2.3.1骨密度相关指标

(1)腰椎骨密度该结局指标共纳入了7个研究，总样本为883例，7个研究之间的同质性好(I2=20%，且p>0.1)，采用固定效应模型分析，Meta分析研究结果显示，7个研究汇总的MD值为0.10，95%CI为(0.08，0.12)，且p<0.05，差异有统计学意义，提示唑来膦酸联合他汀类药物相比于唑来膦酸来说，能改善腰椎骨密度的情况，具体见图4。

图4 腰椎骨密度森林图

(2)股骨粗隆骨密度该研究共纳入6个研究，总样本为793例，6个研究之间的同质性好(I2=39%，且p=0.15>0.1)，采用固定效应模型分析，Meta分析研究结果显示，6个研究汇总的MD值为0.06，95%CI为(0.05，0.08)，且p<0.05，差异有统计学意义，提示唑来膦酸联合他汀类药物组在改善股骨粗隆骨密度上要明显优于唑来膦酸组，具体见图6。

图5 股骨粗隆骨密度森林图

(3)WARD三角区骨密度该研究共纳入6个研究，总样本为793例，7个研究之间的同质性好(I2=12%，且p=0.34>0.1)，采用固定效应模型分析，Meta分析研究结果显示，6个研究汇总的MD值为0.05，95%CI为(0.03，0.06)，且p<0.05，差异有统计学意义，提示唑来膦酸联合他汀类药物组在改善WARD三角区骨密度上要明显优于唑来膦酸组，具体见图6。

图6 WARD三角区骨密度森林图

(4)股骨颈骨密度该研究共纳入10个研究，总样本为1149例，10个研究之间的同质性差(I2=75%，且p<0.1)，采用随机效应模型分析，Meta分析研究结果显示，10个研究汇总的MD值为0.04，95%CI为(0.02，0.06)，且p<0.05，差异有统计学意义，提示唑来膦酸联合他汀类药物组在改善股骨颈骨密度上要明显优于唑来膦酸组，具体见图7。

图7 股骨颈骨密度森林图

2.3.2血液学骨代谢相关指标 血液指标Meta分析结果：碱性磷酸酶(ALP)指标共有6项研究，总样本为819例，根据异质性结果予以固定效应模型检验，Meta分析结果：ALP的MD为0.00(- 0.20，0.20)，Z=0.02，p<0.05；
差异有统计学意义，提示观察组在提升ALP上明显优于对照组。血钙指标共纳入5项研究，总样本为713例，5项研究之间同质性好，予以固定效应模型检验，meta分析结果为：p>0.05，差异无统计学意义，提示在改善血钙浓度方面，两组无明显差异。血P指标共纳入6项研究，总样本为600例，6项研究之间同质性好，予以固定效应模型检验，meta分析结果为：p=0.22>0.05，差异无统计学意义，提示在改善血P浓度方面，两组无明显差异。血TR-ACP-5b指标共纳入3项研究，总样本为436例，3项研究之间存在异质性，予以随机效应模型检验，meta分析结果为：p<0.05，差异有统计学意义，提示在改善血TR-ACP-5b浓度方面，观察组明显优于对照组。S-CTX指标共纳入3项研究，总样本为236例，3项研究之间同质性差，采用剔除林文刁后I2降为64%，<75%，且p=0.1，随机效应模型检验，meta分析结果为：p<0.05，差异有统计学意义，提示在改善血TR-ACP-5b浓度方面，观察组明显优于对照组。骨钙素指标共纳入2项研究，总样本为277例，2个研究之间不存在异质性(I2=37%<50%，且p=0.21>0.1)，采用固定效应模型检验，结果为p<0.05，差异有统计学意义，提示在改善骨钙素方面，观察组要明显优于对照组。血液学骨代谢指标森林图见图8-图13。

图8 ALP森林图

图9 血钙森林图

图10 血P森林图

图11 TR-ACP-5b森林图

图12 S-CTX 森林图

图13 骨钙素森林图

糖尿病合并骨质疏松的机制可能跟体内高血糖状态[19]、氧化应激[20]、糖尿病慢性并发症等多种因素有关。唑来膦酸钠是全球唯一的每年1次进行静脉给药、治疗糖尿病性骨质疏松症的双磷酸盐类药物。

跟氧化应激有关，具体表现为于糖脂代谢异常，从而导致血脂水平升高，游离脂肪酸增多，线粒体中ROS生成增多[20]。有研究发现DM合并OP还跟炎症参与有关[21]。Suda KH23[22]等人发现DM合并OP与胰岛素样生长因子1(IGF-1)减少有关。Li[23]等人发现DM合并OP的发现瘦素可刺激骨髓基质干细胞向成骨细胞分化，使VitD基因高表达，从而提高了ALP活性，发挥骨保护效应，瘦素水平低下可能是糖尿病合并骨质疏松的原因之一。

有研究发现[24]唑来膦酸能降低骨质疏松患者发生糖尿病的危险。近年来的研究指出[25]，他汀类药物除可用于预防心血管疾病、降低胆固醇外，还可促进骨合成代谢以及激活成骨细胞。

该研究发现唑来膦酸联合他汀类药物治疗糖尿病合并骨质疏松较单药唑来膦酸能明显改善骨密度指标(腰椎骨密度、股骨颈骨密度、股骨粗隆骨密度、WARD三角区骨密度)，这可能与唑来膦酸相较于其他双膦酸盐类药物，具有更强的羟基磷灰石亲和能力，能够显著提升在类骨质中的羟基磷灰石的沉积率，并且能促进正常骨质的形成，抑制破骨细胞、抑制骨吸收、减少骨丢失有关[26]。有研究发现[27]，他汀类药物能促使成骨细胞分化，是由于其能加速骨形成蛋白-2(BMP-2)形成且能抑制骨细胞凋亡，故他汀类药物对骨质疏松症骨折的的防治有巨大的潜力。

该研究发现唑来膦酸联合他汀类药物治疗糖尿病合并骨质疏松较单药唑来膦酸在血钙浓度和血P浓度上无明显差异，与文献[28]研究结果相似，这可能是由于本病是由多因素参与作用的结果。

S-CTX是骨组织中特有的胶原，有研究表明[29]，血清CTX水平与I型胶原合成、成骨细胞密切相关。亦有研究发现[30]，血清CTX水平升高有高度的相关性，呈负相关，且是髋部骨折的危险因素。相关研究显示[31]，骨钙素升高的原因主要是由于骨质疏松患者体内骨转换率高。本研究发现两组在S-CTX、骨钙素上，观察组较对照组降低S-CTX水平、骨钙素更有优势，差异有统计学意义(p<0.05)。

有研究发现TR-ACP-5b可以作为较好的骨吸收指标[32]。该研究发现观察组较对照更加明显的改善了血液中的TR-ACP-5b的浓度，差异有统计学意义(p<0.05)。约有50%的ALP来源于骨骼，ALP是评价骨形成和骨转换最好的酶指标之一，本研究发现观察组较对照组能明显改善血ALP浓度。

该研究结果虽然表明唑来膦酸联合他汀类治疗DM合并OP的能明显改善骨代谢指标，但仍有局限性。首先，所纳入的研究均为中文文献，缺乏国外数据、不同地区、不同种族的亚组数据。其次，该meta分析纳入的研究较少，总样本较少，文献整体质量不高，对结果可能有影响。寄希望于后期有更多高质量随机、双盲的研究，为临床提供可靠的循证医学证据。