Prader-Willi综合征合并肺动脉高压、肥胖低通气综合征1例并文献复习

常晨阳，朱惠芳，陈章宇，高倩男，罗开源

（1.赣南医学院第一临床医学院；
2.赣南医学院第一附属医院儿童医学中心；
3.赣州市儿童白血病肿瘤免疫治疗药物研发重点实验室，赣州 341000）

Prader-Willi综合征（Prader-Willi Syndrome,PWS）又称肌张力低下-智能障碍-性腺发育滞后-肥胖综合征、普拉德-威利综合征[1]，是肥胖综合征常见原因之一[2]。国外有研究报导其发病率为1/10000-1/30000[3]，国内暂无相关流行病学报导。PWS临床表现复杂多样，不同年龄阶段可有不同表现。婴儿期可表现为中枢性肌张力低下，性腺、生长发育落后，吸吮无力，长颅，窄面等；
学龄前期到10岁可表现为身材矮小、肥胖或超重、智力落后、肥胖相关并发症等[1]。肥胖相关并发症是PWS患儿的主要死因[4]，当患儿合并肺动脉高压（Pulmonary Hypertension，PH）、肥 胖 低 通 气 综 合 征（Obesity Hypoventilation Syndrome，OHS）、心功能不全、呼吸衰竭等相关合并症时，病情危急，病死率高[3]。通过相关文献复习，现将我科收治的1例PWS合并OHS、PH病例报道如下。

患儿，男，7岁2月，因“反复气促、喘息、咳嗽半月余”于2021年1月22日入院。现病史：患儿于入院前半月余无明显诱因出现气促、喘息，伴阵发性咳嗽、咳痰，呈白色黏液痰；
无发热、抽搐等不适，遂就诊于当地医院，予抗感染、化痰、雾化等处理后，患儿症状无明显好转，行动能力受限。遂转入我院，急诊拟“支气管肺炎”收入PICU治疗。近1月体重增加8Kg左右。既往史：2018年分子遗传诊断符合Prader-Willi综合征。2015年于我院行隐睾等相关手术。个人史：生长发育较同龄儿童落后。入院查体：体温（T）36.8℃，脉搏（P）：135次/分，呼吸（R）：48次/分，体重100 Kg，身高125 cm。神志清楚，精神反应差，体型肥胖，上唇薄，口角向下，皮肤白皙可见瘀青，眼角皮肤破损，口唇发绀（图1）。颈软、无抵抗，双肺呼吸音稍粗，可闻及少许湿啰音。叩诊心脏相对浊音界扩大，听诊：心率135次/分，律齐，心音遥远。阴茎水肿、短小。双下肢凹陷性水肿。辅助检查：2018年金域医学分子遗传检测符合Prader-Willi综合征。外院血常规：WBC 21.6×109/L、NEUT% 71.6%。胸片：（1）考虑支气管肺炎；
（2）心影明显增大。心脏彩超：三尖瓣重度返流声像；
肺动脉瓣轻度返流声像，提示肺动脉高压声像。入院诊断：支气管肺炎；
呼吸衰竭；
肺动脉高压；
心功能不全；
普拉德-威利综合征。

图1 患儿临床特征

入 院 后 检 查。动 脉 血 气：PH 7.35，PaO256 mmHg，PaCO255 mmHg，AB 30.4 mmol/L，SB 27.4 mmol/L，BE 3.5 mmol/L；
血常规：WBC 18.98×109/L,RBC 5.17×1012/L，HGB 115 g/L，NEUT% 86.1%；
心肌酶：α-HBDH 434 U/L，LDH 557 U/L，CK-MB 49 U/L；
PCT 0.11 ng/mL；
肝功能：ALT 97 U/L，AST 66 U/L，ChE 4460 U/L，TP 55.5 g/L,Alb 33 g/L；
凝血分析：D-Dimer 1.71 mg/L；
尿常规：尿胆原1+，尿蛋白质2+；
余检查未见明显异常。

入院后予以持续性气道正压通气（Continuous Positive Airway Pressure，CPAP），头孢曲松钠抗感染，米力农强心，呋塞米利尿，雾化，清理呼吸道等处理；
肝功能示转氨酶升高，考虑肝功能损害，予以护肝片护肝；
入院后患儿多次复查血气分析PaCO2高，提示阻塞性通气功能障碍，多次建议家属行气管插管改善通气，家属拒绝。患儿于1月23日夜间在CPAP辅助通气中出现心率下降，呼吸困难，血氧低，予调整CPAP压力及氧浓度等处理，患儿心率仍进行性下降；
与患儿家属沟通建议立即予以气管插管、心肺复苏等处理，患儿家属拒绝气管插管并签署拒绝医疗同意书；
经心肺复苏、多次1∶10000肾上腺素静脉注射等抢救无效后死亡。

PWS的诊断包括临床评分诊断和分子遗传诊断。临床评分标准是根据Holm等人[5]于1993年提出、Cassidy等人[4]于2012年对其进行修正的标准，包括6项主要标准、11项次要标准和8项支持证据（表1）。分子遗传诊断主要包括DNA甲基化分析、甲基化特异性多重连接探针扩增（MS-MLPA）、DNA多态性分析、染色体微列阵分析（CMA）等[4]。本病例未采用临床评分诊断，而根据分子遗传诊断确诊。

表1 Prader-Willi综合征的临床评分标准

OHS是指同时患有肥胖（BMI＞30 Kg/m2）和日间清醒状态下PaCO2＞45 mmHg，除外其他疾病引起的高碳酸血症[6]。众所周知，OHS确诊时通常较晚或被误诊为慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）、哮喘、心力衰竭等[7-9]。因此，提高此病诊断水平尤为重要。有研究提出在肥胖的基础上，加上PaCO2＞45 mmHg（6 kPa）或动脉碱过量（Base Excess,BE）＞3 mmol/L或标准的HCO3-(SB)＞27 mmol/L[7，9-10]（除外其他原因引起的代谢性碱中毒），可协助诊断OHS。OHS典型的症状包括呼吸困难，夜尿，下肢水肿，过度白昼嗜睡，疲劳，打鼾等[11]，其主要表型之一是病态肥胖，可引起呼吸系统改变。表现为腹部和胸壁中过量脂肪组织堆积进而降低肺部体积，即功能残气量降低，同时会导致肺顺应性降低、气道阻力增加等[12]。病态肥胖同时可引起内分泌代谢、心血管系统、睡眠节律等改变，其中心血管疾病为最常见的并发症[13]。

PH是肺血管阻力持续增加超过一定界值的一种血流动力学和病理生理状态，可导致右心衰竭[14]，其发病机制较复杂。PWS合并PH可能与肺通气不足或PWS导致的OHS相关；
有研究报道OHS的患儿常合并PH[15]，在一项前瞻性研究[16]中，71.4%的女性OHS患者合并PH，61.9%的男性OHS患者合并PH，同时PH又是诱发心力衰竭的主要原因。

本例患儿体型肥胖，上唇薄，口角向下，生长、性腺发育落后，有典型PWS的表现，且其分子遗传诊断明确。患儿日间清醒状态下PaCO2=55 mmHg、BMI=64 kg/m2、AB 30.4 mmol/L，SB 27.4 mmol/L，BE 3.5 mmol/L，提示有呼吸性酸中毒合并代谢性碱中毒；
支气管肺炎合并严重缺氧时可引起代谢性酸中毒，当由于二氧化碳排泄受阻时可引起呼吸性酸中毒，重症肺炎往往出现混合性酸中毒；
心衰常与低氧血症相关；
综上可诊断患儿合并OHS。心脏彩超提示肺动脉高压，故此为1例PWS合并OHS、PH的患儿。有研究表明[17]OHS的患儿多合并阻塞性睡眠呼吸暂停 （obstructive sleep apnea，OSA），但 本 病 例 未 进 行 多 导 睡 眠 监 测（polysomnography，PSG），故未对其进行评价。

PWS患儿多因肥胖、心血管疾病等相关并发症而死亡[3]。OHS病死率较高[18-19]，当PWS患儿合并OHS、PH时病情更为严重。如何改善患儿生活质量、降低病死率，成为当前急需解决的问题。PWS治疗根据患儿年龄及不同的内分泌代谢问题而不同，包括饮食管理、激素治疗[1,4]等。其中严格的饮食管理对于预防或推迟PWS患儿肥胖早期发病是至关重要的[20]，然而本例患儿在疾病早期未进行严格饮食管理。激素治疗包括生长激素、性激素等，因患儿症状不同可采用不同类型激素治疗，但本例患儿因合并OHS、PH等合并症，不适合用生长激素治疗[21]。OHS患儿常使用无创辅助通气（Noninvasive ventilation，NIV）或CPAP，根据是否合并OSA及其程度选用具体通气方式。当呼吸暂停低通气指数（Apnea Hypopnea Index，AHI）≥30次/小时，可采用CPAP，若对CPAP治疗不应答，可采用NIV；
当AHI＜30次/分时，可采用NIV[12,22]。何燕玉等人[23]报导了1例PWS合并OHS患儿，同时也合并肥胖，高碳酸血症，OSA，PH等疾病；
采用CPAP辅助通气，治疗效果较佳。但目前尚无临床研究提出PWS合并OHS时采用何种通气方式治疗效果较佳。与此同时，体重管理是PWS、OHS患儿治疗的重要方面之一[24-25]，减重手术是实现足够减重的方法之一。Marina Tripodi等人[26]报告2例PWS合并肥胖患儿采用减重手术，有较好的治疗效果，可以有效改善呼吸衰竭、行走困难等。但减重手术仍有争议，需要更多研究论证此治疗方案的合理性、长期性及有效性。对于此PWS合并OHS、PH的患儿，可在有效改善通气的基础上，辅以饮食管理、体重管理等，可有较好的疗效，但仍需更多临床研究论证。

综上，PWS为罕见病，国内外缺乏关于PWS合并OHS、PH等疾病的大量临床研究，不同的治疗方式和疗效仍需要大量临床实验证实。同时临床工作者们应提高对本病的认识，提升诊疗水平，注意个体化治疗，力求改善患儿生活质量。