体外膜肺氧合在脓毒症患者中的应用进展

赵静文，李军，文韬，周佩璇，邓小敏

(1. 右江民族医学院附属医院急诊科，广西 百色 533000；
2. 右江民族医学院研究生学院，广西 百色 533000；
3. 右江民族医学院附属医院重症医学科，广西 百色 533000)

体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)是一种前沿的心肺支持技术，在临床工作中能够有效的为严重的、可逆性心肺衰竭患者提供有效的呼吸、循环支持，改善低氧血症，增加心输出量，改善全身组织灌注，维持呼吸、循环稳定，从而为患者心肺功能的恢复及进一步治疗提供宝贵时间。近年来，尽管随着国内外对脓毒症领域的不断深入，临床实践和证据不断增加，但ECMO在脓毒症患者中的应用一直存在部分争议。本文就ECMO在脓毒症患者中的应用进展及可能存在的进一步研究方向做一归纳总结。

ECMO是一种挽救呼吸或循环衰竭患者生命的重要干预措施，其通过连接到回路的套管来增强氧合、通气和/或心输出量，将回路中的血液通过氧合器后返回到患者体内。几十年来，ECMO一直用于支持传统疗法难以治愈的心肺疾病。目前全世界[1]已使用ECMO作为一种挽救生命的技术，其已用于治疗患有各种心肺疾病的新生儿，包括胎粪吸入性肺炎综合征(MAS)、新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)、先天性膈疝(CDH)等，这些新生儿对最大药物治疗难以耐受，使用ECMO后总体存活率显著提高，在新生儿及儿科疾病获得了较为肯定的疗效。但是ECMO仍是一种有争议的生命支持方式，尤其在成人中。近年，随着技术的不断完善和全球经验的不断丰富，使得ECMO被应用于更广泛的疾病，而不仅仅是急性呼吸衰竭和心源性休克、脓毒症[2]不再是体外膜肺的禁忌证，急性呼吸窘迫综合征和细菌性肺炎是脓毒症中最常见的情况，可能需要ECMO。同时在某些情况下，脓毒性休克伴顽固性低血压也可能是一个指征。

BRÉCHOT N等[3]发现针对脓毒症诱导的心肌病伴心源性休克患者，与未接受ECMO治疗的相比，接受VA(Venoarterial)-ECMO治疗的严重脓毒症诱导的心源性休克患者的生存率显著提高。虽然ECMO在休克患者中的应用在世界范围内不断增加，但关于这种治疗成人感染性休克的研究却较少见。不同年龄组对严重脓毒症的心血管反应不同，ECMO在严重脓毒症患者的抢救、治疗中发挥作用，否则这些患者会死于低氧血症或心输出量不足。一旦决定为ECMO患者插管，需要细致的多器官系统管理。密切监测并发症也是必要的，其中一些与ECMO有关，另一些继发于患者的潜在疾病程度。尽管存在风险，但报告[4]显示，在某些情况下，需要ECMO治疗难治性呼吸衰竭的患者的存活率为70%。随着ECMO在成人呼吸衰竭患者中的应用不断扩大，需要进行持续的讨论和研究，以确定ECMO是否仍应作为一种“抢救”疗法，或者早期ECMO作为一种肺保护策略是否有益。YANG Y等[5]回顾关于ECMO在成人和儿童难治性休克中的作用得出结论：难治性感染性休克需要ECMO的成人存活率低于儿童。

2.1 CRRT 对于脓毒症导致的低血压或休克，液体复苏[6]仍是重要的治疗方案，对于初始液体复苏的剂量，虽然最新治疗指南推荐意见并未改变，但仍是一个争议较大的问题，液体超负荷仍是脓毒症患者常见并发症，连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement treatmen，CRRT)是针对此并发症常用的疗法。OSTERMANN M等[7]发现，ECMO联合CRRT能有效改善和预防液体超负荷，清除炎性介质，提高脓毒症患者生存率[8-9]。开始CRRT的最佳时机应根据液体超负荷的程度和急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)相关代谢紊乱的严重程度而个体化。对于使用ECMO的脓毒症患者，可通过集成方式(即串联血液过滤器或完全集成的CRRT设备)或具有独立ECMO和RRT回路的并行系统提供CRRT。深入了解由此产生的回路内压力变化、空气滞留和溶血的风险以及对超滤和溶质清除的影响至关重要。没有证据表明结合ECMO和CRRT的不同方法会影响死亡率。因此，在ECMO的患者中，CRRT可以通过综合方法提供，也可以通过平行系统独立提供。

2.2 细胞吸附 在行ECMO的患者中，提出的细胞吸附启动方案可能是该领域进一步前瞻性研究发展的良好基础，最终也可能应用于其他形式的高炎性急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)。实验[10]发现在ARDS患者中使用细胞因子吸附与V-V ECMO联合治疗较单用V-V ECMO患者在72 h内对液体复苏和升压药物支持的需求及乳酸水平显著下降。而脓毒症患者诱发急性呼吸窘迫综合征，进一步引起患者肺衰竭是脓毒症患者的重要死亡因素，那么在脓毒症患者中使用细胞吸附仍是当下研究的热点话题。WUNDERLICH-SPERL F等[11]对接受了ECMO治疗和/或CRRT治疗，并伴有多器官功能衰竭的患者进行实验，一旦患者已经确定(或处于发展的高风险中)具有显著的血流动力学不稳定或进行性肺衰竭引起脓毒性休克，就开始进行血液吸附，同时测量炎症标记物水平、升压药物需求、氧合和通气参数，以及相关结果指标。结果发现细胞吸附联合ECMO治疗和/或CRRT治疗的患者的炎症介质显著减少、血流动力学稳定、 血管活性药物的需求减少，并使肺功能和对通气支持的需求的显著改善，治疗似乎安全且耐受性良好。在这一系列因ARDS而入住重症监护病房的肺炎感染患者中，白细胞介素6(IL-6)得到有效清除，去甲肾上腺素需求减少和肺功能得到改善。

针对细胞吸附疗法与ECMO联合应用这一治疗方案。有类似研究[12-13]在患有严重脓毒症并伴有全身炎症的重症患者中应用了高流量VV-ECMO和细胞吸附联合法(连接到ECMO回路的细胞吸附过滤器)。研究发现细胞吸附剂联合ECMO是一种有效的治疗方法，细胞吸附治疗后，立即观察到与对照组相比，降钙素原(PCT)和C反应蛋白(CRP)水平显著降低。同时，在48 h内，最初计量儿茶酚胺只能在细胞吸附剂组中停止，可以通过快速停用高剂量儿茶酚胺输注和快速降低PCT和CRP水平来预防脓毒症的升级。同时，有研究发现[14-15]使用细胞吸附可以安全地促进重要器官功能的恢复，提高了摆脱ECMO的存活率，且不增加并发症。使用细胞吸附剂[10，16-17]进行血液吸附是一种限制炎症反应的有效方法，并且该装置可以安全和容易地安装到ECMO回路中。到目前为止，CytoSorb已大量使用，但是因为很大程度上缺乏随机对照试验，所以对它的使用存在实质性的争论，专家讨论了这种新疗法的利弊，并概述了其临床应用和研究的未来方面。同时，NAPP L C等[18]发现一种新的基于聚苯乙烯的血液吸附装置，该装置旨在减少过度水平的炎症分子，如白细胞介素、细胞因子以及损伤和病原体相关的分子模式。在使用细胞吸附治疗降低炎症分子的同时，是否对使用的药物存在影响，是否需要提高药物使用剂量，仍是重要参考因素。尽管目前ECMO的使用已采用较新的原件，但仍有研究[19]发现大量药物被吸附到ECMO回路中，其中咪达唑仑、劳拉西泮和芬太尼都显示药物水平下降超过50%。POLI E C等[20]针对克林霉素进行研究，发现患者仅仅使用细胞吸附治疗并不会导致克林霉素的显著清除。那么在ECMO管路基础上联合使用细胞吸附是否对血药浓度有进一步影响仍是个未知因素，需要进一步探索。

2.3 α1-抗胰蛋白酶 ECMO相关的发病率和死亡率在很大程度上取决于基础疾病，并且通常与全身炎症、连续免疫麻痹和脓毒症有关。EDINGER F等[21]测试了一个假设，即人α1-抗胰蛋白酶(serpina1)由于其抗蛋白酶和抗炎功能，可能减弱ECMO诱导的炎症。发现α1-抗胰蛋白酶可能具有对抗ECMO诱导的全身炎症和免疫麻痹的潜力。阐明α1-抗胰蛋白酶抑制体内细胞因子释放的机制，并探索α1-抗胰蛋白酶在临床ECMO中的潜在应用。但本实验尚处于动物研究阶段，尚需大量临床研究。

2.4 血管活性药物 在脓毒症患者中使用血管活性药物，能有效维持组织灌注，防止组织器官进一步损害。ECMO能有效防止进一步的低氧血症，并在内毒素诱导的脓毒性休克中维持血流，但单独使用ECMO并不能逆转低血压。MU T S等[22]测试了同时使用血管活性药物和ECMO是否会增加循环支持和血流量，以及重要器官的局部血流分布特征。研究发现ECMO在血管舒张性内毒素休克期间提供心脏支持，并改善氧输送，但需要使用血管活性药物才能使平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)恢复到正常血压水平。与单用ECMO相比，使用血管活性药物增加血压并不改变氧的消耗或提取。在使用或不使用血管活性药物的ECMO期间，流向大脑、肾脏和肝脏的局部微循环血流得以维持或增加。因此，即使血压没有完全恢复，ECMO支持和同时使用血管活性药物也能改善局部血流和氧输送。当ECMO与血管活性药物合用时，药物诱导的重要器官血流选择性分布得以保留。但本实验尚且在实验动物身上得以佐证。

2.5 低温 许多研究[23-25]在实验中发现，亚低温治疗可以降低脓毒症小鼠血清中可溶性髓样细胞触发受体1(sTREM-1)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-3(IL-3)等多种炎症因子水平，减轻炎症反应，抑制炎症介质的释放，从而减轻多个器官损伤。但LEVY B等[26]为进一步确定早期使用中度低温(33～34°C)与严格常温(36～37°C)相比是否能提高接受VA-ECMO治疗的休克患者的死亡率。进行进一步实验发现在这项随机临床试验中，采用静脉动脉ECMO治疗难治性心源性休克患者，与常温相比，早期应用24 h中度低温并没有显著增加生存率。然而，此实验因为95%可信区间很宽，并且包括了潜在的重要效应大小，这些发现应该被认为是不确定的。本项实验所选取的休克患者范围较大，尚不能证明ECMO联合亚低温治疗脓毒性休克患者的具体疗效，仍需大量临床实验确定。

3.1 血流感染 目前，众所周知体外膜肺氧合主要包含静脉-动脉(VA)和静脉-静脉(VV)两种模式，VV模式主要代替患者肺功能，VA模式主要代替患者的心肺功能，但是作为一种长期置管的侵入性治疗，两种模式的血流感染(BSI)的临床特征和结果是否存在差异，以及在成年使用ECMO患者中念珠菌血流感染和菌血症之间是否存在差异。KIM H S等[27]选择一段时间内需要ECMO治疗并在48 h接受ECMO治疗时发生血流感染的患者数据，排除了ECMO植入后24 h内血液培养阳性的病例，结果发现革兰氏阴性菌血症(66.1%)和革兰氏阳性菌血症(41.7%)分别是静脉-动脉ECMO植入后前2周和静脉-静脉植入后3周最常见的血流感染，念珠菌血流感染的发生时间在静脉-动脉ECMO为早期(前两周占54.5%)，在静脉-静脉ECMO为晚期(开始3周后占66.7%)。与菌血症相比，在使用ECMO期间，血流感染念珠菌在临床特征和结果方面没有差异，除了在VA ECMO与先前暴露于碳青霉烯显著相关。结果表明ECMO模式可能会影响血流感染的临床特征和时间，特别是在VA-ECMO早期，念珠菌性血流感染的发生并不少见，尤其是在先前就有碳青霉烯暴露史的患者中；
然而他通常发生在VV ECMO的延长过程中。因此，在成年ECMO患者的目标人群中，无论炎症标志物水平和严重程度评分如何，常规血培养监测和经验性抗真菌治疗都可能是合理的。同时，针对脓毒症患者的继发性ECMO导管感染，KIM D W等[28]研究发现在原发性BSI环境下，ECMO导管中的菌落主要为革兰氏阳性球菌和念珠菌。鲍曼不动杆菌是继发性BSI中最常见的定植病原体。所有寄居在ECMO导管中的细菌均为耐多药细菌，包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、光滑念珠菌和耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌。存在BSI时，ECMO导管可能会被耐多药病原体污染。因此，ECMO应谨慎应用于多重耐药菌所致菌血症的脓毒症患者。文献报道ECMO的使用对多种抗感染药物有明确的药物代谢动力学影响[29-31]，可使药物的血清浓度降低[32]。在ECMO使用期间，感染会影响患者预后，现有研究暂不支持预防性地使用抗生素可以获益[33]，因此抗生素的选择及血药浓度监测至关重要[34]。

3.2 出血及血栓 血栓形成及出血是在ECMO使用期间常见并发症[35]。部分研究分析了实验室结果，包括凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、血小板计数、纤维蛋白原水平和活化凝血时间，以及肝素剂量。REED R C等[36]研究发现实验室检查不能很好地预测血栓形成和出血，这些并发症与凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、血小板计数、纤维蛋白原水平、活化凝血时间或肝素剂量之间没有相关性。

ECMO作为一种挽救呼吸和/或心力衰竭患者生命的干预措施，尽管其有较多并发症，但不可否认它具有强大的心肺支持能力，在急危重症患者中发挥着重要的作用。目前ECMO在脓毒症患者中的心、肺替代治疗日益成熟，对ECMO的使用常见并发症的研究日益深入，体外生命支持治疗比既往更加安全，将来ECMO的使用可能不仅仅是一种最终的生命替代手段，而成为脓毒性休克患者早期的治疗措施，防止脓毒症的进一步升级造成多器官功能衰竭。