磺酰亚胺酰胺类化合物的合成进展

王沈创，赵 宁

(陕西科技大学化学与化工学院，陕西 西安 710021)

磺胺类药物(sulfonamides)是应用最早的一类化学合成抗菌药，在治疗感染性疾病中起着重要作用，用于临床已有80余年[1]。在自然界中只发现有少数化合物含有磺胺官能团[2]。因此关于磺胺类化合物的分子设计和合成以及开拓在医药领域和其他领域的应用成为异常活跃的研究。相反，磺酰亚胺酰胺类(Sulfonimidamides)化合物，即磺胺的S=O键已被S=N双键取代的一类化合物，在过去只受到较少关注。最近作为磺胺的电子等排体-磺酰亚胺酰胺已被提议作为磺胺的生物等排体，在药物设计和发现领域代替磺胺用于优化先导化合物研究[3]。对磺酰亚胺酰胺类化合物(SIAs)

化学性质的研究主要

集中在三个方面：(1)sp2N原子化学性质[4]; (2) sp3N原子的化学性质[5]; (3)手性反应中的利用[6]。

图1 磺胺和磺酰亚胺酰胺的结构Fig.1 Structure of sulfonamide and sulfonimidamide

在1960年代早期Levchenko等[7]首次报道了磺酰亚胺酰胺类化合物。氮原子取代一个氧原子不仅得到了一种新的化合物-磺酰亚胺酰胺，还产生一个手性硫原子，提供了在磺胺官能团周围引入额外的结构多样性(即取代基R5)的可能性(图1)。有趣的是，当酰胺氮(sp3杂化)是一级或二级胺时，由于酰胺和亚酰胺基之间的质子交换，磺酰亚胺酰胺发生互变异构。互变异构体的相对稳定性取决于R5和R6中取代基的性质。实验和理论研究都表明，当亚胺氮原子(sp2杂化)与一个共轭基团相连时，如“酰基”，即R5=COR时，互变异构体2比互变异构体2’更稳定。如果磺酰亚胺酰胺中取代基(R5/R6)是“酰基”这类共轭基团，可以简化合成转化和分析， 而且互变异构特征会对生物分子识别和催化产生影响，因为亚氨中的氮原子结合质子化不同状态使得它既可以作为氢键供体又可作受体。

自20世纪60年代磺酰亚胺酰胺类化合物合成的开创性工作以来，这些硫衍生物的化学性质和应用研究长期未被重视。然而，这二十年来，在有机合成、生物化学以及材料科学领域的人们对这个官能团越来越感兴趣。因此一些文章和专利已经发表，越来越多的研究正在报道围绕这一部分。这篇综述主要涵盖了从早期到现在的合成工作[8]。

图2 用于合成磺酰亚胺酰氯和SIAs的方法和试剂Fig.2 Methods and reagents for the synthesis of sulfonimidoyl chlorides and SIAs

图3 原位合成磺酰亚胺酰胺Fig.3 One-pot preparation of SIAs starting from Ph3PCl2

2.1 亚磺酰胺氧化亚胺化

在最近的一项研究中，Lücking团队[12]用一锅法合成无保护的(叔)亚磺酰胺亚胺9。

把亚磺酰胺，氨基甲酸铵和二乙酸碘苯(DIB)在甲醇中室温搅拌0.5～2 h(图4)，可较好收率的得到(叔)亚磺酰胺亚胺9(如图4所示)。此方法是参照了Bull和Luisi等的综述[13-15]。在这些综述里，作者们报告了直接将NH-和O-转移给硫醇得到亚胺磺酰酯11和磺酰胺12。亚胺磺酰酯11中-OMe可以被吗啉取代(图5)，得到产物-磺酰亚胺酰胺13。由于反应条件温和，使官能团耐受性和立体特异性都得到良好表现。尽管这个新方法仅限于(叔)磺酰亚胺酰胺，但的确是一种简便有效的合成方法，也是近年来生命科学领域日益增长的兴趣所在。

图4 亚磺酰胺氧化亚胺化合成SIAsFig.4 Synthesis of SIAs via oxidative NH transfer process

图5 芳香硫醇氧化亚胺化合成SIAsFig.5 Synthesis of SIAs via oxidative NH from Aromatic thiol

2.2 用(三苯甲基)亚硫酰亚胺合成亚磺酰胺亚胺

在最近的一篇文章中，威利斯和他的团队披露了一种合成磺酰亚胺酰氯14b和亚磺酰胺亚胺的新途径[16]。他们使用一种亚砜亚胺试剂-(三苯甲基)亚硫酰亚胺(TrNSO)作为起始原料，并用格氏试剂处理生成中间的14a，然后原位氧化氯化得到14b，随后脱去保护基生成亚磺酰胺亚胺(SIAs)15(图6)。

图6 TrNSO合成SIAsFig.6 Synthesis of SIAs from TrNSO

2.3 用氟化硫交换(SuFEx)点击化学合成亚磺酰胺亚胺

Sharpless等[17]利用氟化硫交换(SuFEx)点击化学，通过中间产物磺酰亚胺酰氟16b和胺(图7)的反应得到亚磺酰胺亚胺。四氟化亚硫16与胺反应得二氟磺酰亚胺16a，接着发生取代反应生成16b。

值得一提的是，磺酰亚胺氟化物作为形成亚磺酰胺亚胺的稳定中间体，最近成为材料科学应用中使用的含氟衍生物的重要来源。

图7 通过“SuFEx”法合成SIAsFig.7 Synthesis of SIAs through “SuFEx” approach

本文对磺酰亚胺酰胺近年的合成方法进行了总结。归纳了3种常规方法以及亚磺酰胺氧化亚胺化，(三苯甲基)亚硫酰亚胺合成法，氟化硫交换(SuFEx)点击化学合成法。关于磺酰亚胺酰胺官能团的基本化学性质的报道很少，主要是由于氨基和亚氨基以及手性S中心的反应差异而产生的复杂性、多样性，以及结构的互变异构性。尽管对这一官能团的研究来得晚和慢，但目前正在分子科学的各个方面受到越来越多的关注。含有磺酰亚胺酰胺官能团的化合物开始被用作具有生物活性分子的设计元素。