地塞米松玻璃体内植入与雷珠单抗治疗视网膜静脉阻塞的疗效比较

沈 磊，秦书艳，赵娜娜，王 雪

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)为眼科临床常见的一种视网膜血管病变，好发于40～80岁群体，其包括视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)与视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)，可导致视力丧失[1-2]。有调查显示，全球范围内BRVO患病率为0.4%左右，CRVO患病率为0.08%左右[3]。RVO造成视网膜组织缺血缺氧，损伤到视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)与血-视网膜屏障(blood retinal barrier，BRB)，引起血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平及血管通透性增高，导致视网膜水肿增厚，一旦累及黄斑，将造成黄斑水肿(macular edema，ME)，而ME为患者视功能降低的主要原因，怎样有效防治ME是RVO治疗的重要干预靶点。现阶段，玻璃体内注射抗VEGF药物或者激素为临床治疗主要方式[4]。雷珠单抗属于抗VEGF药物，能够通过降低VEGF表达水平，对新生血管生成起到抑制作用，减小血管通透性，抑制渗出，达到缓解ME目的[5-6]。地塞米松植入物为皮质类固醇药物，具有长效性，能够针对性调节机体炎症因子，减少炎症细胞增殖，亦能调控BRB功能，起到保护光感受器细胞(包括视杆细胞以及视锥细胞等)的作用[7-8]。当前，对比分析这两种药物对RVO疗效的研究鲜少。基于此，本文比较了地塞米松玻璃体内植入与玻璃体腔注射雷珠单抗治疗RVO的效果，以期为临床上治疗方式的选择提供一定指导依据。

1.1对象回顾性研究。选取2020-05/2021-04本院门诊40例40眼RVO患者。纳入标准：(1)与RVO诊断标准[9]相符，经眼底荧光素血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)、散瞳眼底检查及光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)等确诊；
(2)年龄≥18岁；
(3)单眼发病，以往无相关治疗史；
(4)伴ME；
(5)精神正常，意识清晰，可以配合治疗。排除标准：(1)具有眼外伤史；
(2)合并急性感染或者自身免疫性疾病等；
(3)高度近视或者恶性肿瘤患者；
(4)合并其他眼底血管性疾病，比如葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变、视网膜血管炎以及年龄相关性黄斑变性等；
(5)因屈光间质混浊或者眼球固视能力差等干扰到眼底检查者。根据治疗方式分为2组，A组采用地塞米松玻璃体内植入治疗，男8例，女12例，年龄24～80(平均59.04±8.72)岁；
体质量指数(body mass index，BMI)23.68±2.38kg/m2；
包括BRVO 12例12眼，CRVO 8例8眼；
病程6.35±1.04mo。B组采用玻璃体腔注射雷珠单抗治疗，男11例，女9例，年龄26～81(平均58.63±8.54)岁；
BMI 23.51±2.36kg/m2；
包括BRVO 10例10眼，CRVO 10例10眼；
病程6.28±1.02mo。两组性别、年龄、BMI、RVO类型及病程等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究符合《赫尔辛基宣言》原则，经医院伦理委员会批准，所有患者均签署研究知情同意书。

1.2方法所有患者手术治疗均由同一医师团队负责，均依据常规内眼手术相关要求操作，首先采用盐酸奥布卡因滴眼液予以3次表面麻醉，接着分别采取聚维酮碘与生理盐水充分冲洗结膜囊，然后在患眼颞上方角膜缘后约3.5或4.0mm位置的睫状体平坦部进针，于其玻璃体内植入地塞米松玻璃体内植入剂0.7mg或者玻璃体腔注射雷珠单抗0.05mL，术后使用妥布霉素地塞米松眼膏涂眼、包扎；
采用左氧氟沙星滴眼液点眼，3次/d，连续4d，嘱咐患者术后1mo复查，B组患者每月进行一次治疗，共治疗3mo，记录ME复发情况。

观察指标：分别在治疗前与治疗12mo后进行全面眼科检查，记录患者最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、不良反应。由同一专业检测人员完成OCT血流成像(OCT angiography，OCTA)检查，相关参数为：扫描范围与A扫描频率分别为3mm×3mm、85000次/秒，光源波长870nm，进行黄斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)、浅层血管复合体(superficial vascular complex，SVC)层、深层血管复合体(dorsal vasculature complex，DVC)层、脉络膜层与脉络膜毛细血管层黄斑区血流密度(macular vascular density，MVD)、黄斑中心凹无血管区(foveal avascular area，FAZ)面积的测量；
应用Image J软件处理各检测指标，计算3次测量数据均值。

2.1两组治疗前后BCVA和CMT比较两组治疗后BCVA、CMT均较治疗前得到明显改善(P<0.05)，但两组间比较均无显著差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后BCVA、CMT比较

2.2两组治疗前后MVD比较两组治疗后DVC层、SVC层、脉络膜层、脉络膜毛细血管层MVD均较治疗前明显增大(P<0.05)，两组间SVC层、脉络膜层、脉络膜毛细血管层MVD比较均无显著差异(P>0.05)，A组治疗后DVC层MVD显著大于B组(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后MVD比较

2.3两组治疗前后FAZ面积比较两组治疗前后浅层与深层FAZ面积比较均无显著差异(P>0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后FAZ面积比较

2.4两组不良反应比较两组结膜下出血、异物感发生率比较均无显著差异(P>0.05)；
A组高眼压发生率明显高于B组(P<0.05)，见表4。

表4 两组不良反应比较 眼(%)

2.5两组复发情况比较两组ME复发率比较无显著差异(χ2=0.417，P=0.519)；
A组11眼平均复发时间(3.45±0.36mo)明显长于B组13眼平均复发时间(1.65±0.17mo)，差异有统计学意义(t=16.079，P<0.001)，见表5。

表5 两组复发率比较

RVO病因十分复杂，当前尚未明确其具体发病机制[10]。以往临床主要采取视网膜激光光凝法进行RVO的治疗，但之后大量研究证实[11-12]，玻璃体内植入激素药物或者抗VEGF药物，能够有效缓解RVO-ME。RVO可阻断视网膜组织血液供应，而在组织缺血缺氧条件下，将会代偿性产生VEGF，加快新生血管生成[13]。现阶段，临床常采取雷珠单抗进行抗VEGF治疗，其能有效抑制新生血管形成，降低组织血管的通透性，主要通过改善BRB功能的方式缓解视网膜水肿与渗出情况。此外，RVO的发生亦会伴随炎症反应，机体多种炎症介质合成的水平升高，而地塞米松玻璃体内植入剂是具有可自行降解特征的糖皮质激素药物，可以降低血管通透性，对各种炎症细胞游走、VEGF合成以及纤维素沉积产生抑制作用，发挥良好抗炎功效[14-15]。本研究显示，两组治疗后BCVA、CMT均得到明显改善，但是组间无明显差异，表明地塞米松玻璃体内植入剂与雷珠单抗均能有效提高RVO患者视功能，并产生良好解剖学疗效。

RVO患者因为血管阻塞，可导致DVC层、SVC层血供减少，同时因视网膜组织血流代偿性增加，使得脉络膜各层血流降低，主要表现为脉络膜层与脉络膜毛细血管层MVD明显减小[16]。本研究中，两组治疗后SVC层、脉络膜层、脉络膜毛细血管层MVD无明显差异，A组仅DVC层MVD增加更为显著，雷珠单抗注射治疗后，相较于DVC层与SVC层，脉络膜层MVD与脉络膜毛细血管层MVD增加程度更大。有报道称，DVC层血供改善能够保证光感受器细胞与相应视觉传导通路内各种神经元营养供应，从而改善视功能[17]。因此，考虑地塞米松玻璃体内植入剂提高RVO患者视功能与DVC层血供改善有关。RVO出现时，缺血缺氧造成血管闭塞、ME以及无灌注区，可损害组织结构，使得FAZ面积也发生变化，当前对于FAZ面积变化情况尚存在争议。以往研究发现，CRVO或糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)患者接受抗VEGF治疗后，采取FFA进行FAZ面积的检测，显示FAZ面积升高[18]。本研究中，两组治疗后FAZ面积无明显变化，组间无显著差异，与上述研究不符。此差异可能与病例所处区域不同、测量方法不同及本次研究样本量较少等有关。

有研究指出，地塞米松玻璃体内植入剂植入手术2mo后，大约16.0%患者出现眼压≥25mmHg的反应，大多在应用降眼压滴眼液后得到控制[19]。本研究中，两组结膜下出血、异物感情况相当，但A组高眼压发生率明显高于B组，提示地塞米松玻璃体内植入剂更易出现高眼压，6例采取降眼压滴眼液治疗后控制至正常水平，1例患者术后1mo眼压值显示为26.4mmHg，没有规律性使用降眼压滴眼液，导致术后2mo眼压增加到49.7mmHg，予以降眼压滴眼液后得到控制，全部患者严格依据医嘱停药后未发现眼压再升高现象，故建议地塞米松玻璃体内植入术后进行定期眼压水平监测。以往报道表明，玻璃体腔植入类固醇类药物常见不良反应为激素性高眼压以及白内障进展迅速[20-21]。本次研究未发现并发症为白内障的病例，考虑可能与本研究纳入样本量较少，并且随访时间不长有关。

雷珠单抗可以特异性结合体内VEGF，干扰VEGF同受体结合，抑制新生血管形成，有效减少血管渗漏，从而发挥治疗RVO效果。地塞米松植入剂主要通过减小血管通透性，降低炎症反应、前列腺素以及VEGF水平，减少纤维素沉积，同时稳定内皮细胞，达到治疗RVO目的。有研究表明，地塞米松玻璃体内植入剂或者雷珠单抗治疗RVO后，均具有较高ME复发率[22-23]。本研究显示，两组ME复发率无统计学差异，均达到55%及以上，但是发现A组治疗药效持续时间更长，平均复发时间(3.45±0.36mo)明显长于B组(1.65±0.17mo)，这与国外研究[24]结果“玻璃体内植入地塞米松玻璃体内植入剂治疗RVO复发时间段大约为术后3～4mo与雷珠单抗复发时间<2mo”基本一致，表明地塞米松玻璃体内植入在治疗时效性方面具有较大优势。地塞米松植入剂此优势在于，其为糖皮质激素缓释剂，缓释基质主要是乙交酯丙交酯共聚物，而该物质中含地塞米松，能够将其持续、缓慢并且均匀释放出来，由于可生物降低，应用后疗效能够维持较长时间[25-26]。

综上，与雷珠单抗相比，地塞米松玻璃体内植入剂更有利于DVC层MVD的增加，疗效维持时间相对较长，但更易产生高眼压不良反应，需要对其进行密切监测。本研究丰富了关于地塞米松玻璃体内植入与雷珠单抗治疗RVO疗效对比研究的经验，并提出指导建议，为RVO更好治疗方式的选择提供了参考。但本研究具有随访时间较短、样本量较少等局限性，有待多中心、更长时间随访及大样本研究进一步补充论证。