重症急性胰腺炎“腑气不通”的中医病机本质探讨

余莹，程健

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是由多病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起的胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的一种炎性疾病[1]。重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)属于AP的特殊类型，具有发病急、进展快、病情凶险、病死率高等特点，属于消化系统常见的危急重症，常伴有多器官衰竭和全身炎症反应综合征，亦是外科治疗棘手的急腹症之一[2-3]。目前，SAP的治疗方法主要为手术及非手术疗法两种，但均存在一定弊端，如非手术治疗后复发、手术治疗后伤口感染、胰外功能紊乱等。祖国医学以其整体合参、扶正固本、辨证施治、增效减毒等优势，无论在其手术还是非手术治疗中，均显现出广阔的应用前景，成为SAP的重要辅助疗法。中医认为，“六腑以通为用”，“腑气不通”为SAP的根本病机，故治疗上应以“通腑”贯穿整个病程，大量实验数据及临床研究验证了中医以“通”为法的疗效显著；
而现代医学从微循环障碍、炎症激活、免疫失调、肠道屏障异常等多角度揭示SAP的病理机制，治疗方法随之各异。在此背景下，课题组思考，SAP的西医病理机制与中医“腑气不通”是否存在某些直接或间接联系？如何以互通、互用的思维方式去看待中西医在SAP上的共性及异性，从西医角度揭示其中医“腑气不通”的本质呢？基于以上思考，本文试整合中、西医两种医学在SAP认知上的契合点，将中医“整体观”抽象思维对SAP的宏观认知与现代“精准医学”的微观认知相结合，用现代医学眼光探究其中医“腑气不通”的本质，亦对临床中医师以“通”为法治疗SAP提供更多客观依据。

由于中医古籍对“胰”的记载甚少，且鲜有对胰腺疾病的描述，故后代医家根据SAP临床腹痛、腹胀、恶心、呕吐、发热，甚则出现烦躁不安、皮肤湿冷、脉搏细弱、血压下降等休克表现，将其归属于中医“腹痛”“胰瘅”“胃心痛”“脾热病”“脾心痛”“结胸病”“厥脱”等范畴。

“腑气不通”可追溯自《素问·五脏别论》篇：“六腑者，传化物而不藏，故实而不能满也”，此指出六腑“以通为用”，六腑气机不痛，通降失常，可致便秘、肠梗阻、急性胰腺炎、急性脑血管意外等疾病[4-6]。胰腺虽不在六腑之列，但SAP的中医病机与“腑气不通”高度一致。中医认为，SAP病位主要在脾、胃、肠、肝、胆。其病因复杂，主要为饮食不节、情志失调、湿热毒瘀等六淫邪气侵袭，肝失疏泄、脾失健运、三焦气机不利，导致气、食、瘀、湿、热、毒等无形之邪与有形之积壅塞蕴结于胃肠，肠腑气机不通，升清降浊失职，故出现腹痛腹胀、恶心呕吐诸证。虽SAP病因多样，但“腑气不通”可谓其致病的关键所在。

针对病因病机的不同，治法迥异，诸如“疏肝行气”“祛湿泻下”“清热通腑”“祛瘀通络”等，然均以“通”法贯穿疾病治疗的整个过程。此外，尚有根据疾病发展过程中的临床表现严重程度分为早期、发展期、恢复期辨证治疗[7]。除了辨证予中药汤剂内服治疗外，后世在此基础上发挥，运用多种中医疗法，如双柏散等外敷上腹部、丹参注射液穴位注射、大黄芒硝汤保留灌肠、穴位贴敷及刺激、耳针、体针等[8-9]，进一步拓展了SAP的治法范围。

SAP之“不通”具体表现为气机阻滞之不通、食积肠腑之不通、血瘀阻络之不通、湿热蕴结之不通、热毒壅盛之不通。“腑气不通”是中医对SAP病机的高度概括，也是临床治疗SAP遣方用药的重要依据。随着现代医学的迅猛发展，大量研究转向对SAP中医病机本质的探讨上，企图从分子生物学、免疫微环境等方面揭示其中医认知的本质。因此，我们不禁思考，SAP的西医病理机制是否与其中医病机“腑气不通”存在联系？如何从现代医学角度揭示SAP“腑气不通”的中医病机本质？前文是中医对SAP及其“腑气不通”病机的整体认识，为了解决以上问题，后文试图从SAP“腑气不通”与微循环障碍、炎症激活、免疫功能受损、肠道屏障减弱等方面的联系上寻找答案。

2.1 “腑气不通”与微循环障碍 SAP多因饮食不节诱发，过食肥甘厚味或饮酒无度，损伤脾胃，脾气虚损，运化水谷、统血功能失司；
再者，气机不通，郁结之气无以行血，血流不畅，瘀血阻滞肠络，不通则痛，此乃血瘀之“腑气不通”。

现代研究表明，中医之“血瘀”与现代医学中微循环障碍的关系密切，这为从血流动力学方面对SAP“腑气不通”的病机本质研究提供了思路。SAP血瘀之“腑气不通”患者一般存在血液黏滞度高、血液浓稠、血液高凝等病理改变，内皮素、血栓素A2(TXA2)、前列环素I2(PGI2)等血管活性物质与血液的理化性质密切相关，因此在SAP微循环的调节中扮演重要的角色。内皮素(endothelin，ET)是一种参与调控SAP微循环的血管收缩肽，通过收缩动静脉引起胰腺血管痉挛，在SAP病程中则表现为加重微循环缺血状态[10]；
而一氧化氮(NO)舒张胰腺组织微血管作用力强，其可通过松弛血管平滑肌细胞、抑制血小板聚集等多种途径增加微血管的通透性，改善胰腺周围甚至全身的微循环障碍[11]，ET与NO两者共同调控维持血流循环的动态平衡[12]。SAP患者血浆中存在TXA2、PGI2含量及比例的失常，TXA2具有强烈收缩血管、聚集血小板作用，而PGI2则是一种舒张血管、抗血小板聚集的生物活性物质，正常情况下，二者在血浆中含量稳定、功效相反，保持合适比例以维持机体血液循环的正常进行。梁超等[13]的研究发现，SAP患者的血浆TXA2、PGI2、TXA2/PGI2比值以及全血高中低切黏度、血浆黏度均高于健康对照组。治疗上，临床运用活血化瘀药祛瘀以通腑的作用机制亦得到了众多研究的验证。有研究以活血祛瘀之药物桃仁的提取物作用于SAP大鼠胰腺，实验结果发现，中、高剂量桃仁提取物可显著增加SAP大鼠胰腺微血管的红细胞流量、血流速度、血管数及功能血管数，并且降低了SAP大鼠血清ET及NO的含量[14]。另有研究[15-16]发现丹参、丹参川芎嗪注射液均可降低SAP血浆TXA2含量、升高PGI2含量，使TXA2/PGI2的比值下降，通过维持二者的平衡，改善胰腺微循环障碍。

无论是实验室机制研究，还是临床病例研究，从机制到治疗均揭示出SAP“腑气不通”与微循环障碍具有一致性，血管活性物质的异常是SAP中医病机“腑气不通”的物质基础，这或许提示我们微循环障碍是SAP“腑气不通”的中医病机本质体现。

2.2 “腑气不通”与炎症激活 从中医八纲辨证观之，SAP发病早期，多以热证、实证、阳证为主。热毒亢盛，或兼夹湿热、血瘀，湿热毒瘀胶结，蕴于中焦，腑气不通，形成热毒蕴结、胃肠热结、毒瘀互结诸证；
发病极期，热毒亢盛，气血凝聚，热极化火，入营入血，煎灼津液，津亏气耗，阴血亏极，热深厥逆，结胸里实；
及至疾病后期，热毒瘀血搏结日久，瘀腐成脓，腑气闭塞不通更甚，形成脏腑痈疡证，此乃现代医学之胰腺或胰周脓肿。

从现代医学观之，SAP作为机体突发的一种急性应激反应，短期内体内大量促炎、抗炎细胞因子产生，造成局部组织损伤，并扩散性激活炎性级联反应，从而引发感染、休克、脓毒血症等，甚则出现多脏器功能受损甚至衰竭[17]。当患者出现SAP时，合成并释放多种促炎因子，如白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等，炎性反应导致内皮细胞和组织损伤，加速病情恶化。这些炎症因子含量的变化不仅反映了疾病的严重程度，还发挥着调控多种信号通路的作用，在SAP的发病、进展、预后中均具有重要意义。

因为炎症因子异常激活炎症级联反应，导致SAP患者短时期内出血发热、腹痛、腹胀等一系列临床表现，故治疗上抑制炎性反应是缓解SAP的直接手段。诸多实验表明，中医“通”法的应用可抑制炎性反应：通腑泄热之柴芩承气汤可明显上调小鼠肺组织中热休克蛋白-70(HSP70)的表达，减少炎性因子释放[18]；
辨证运用清胃肠实热之大承气汤、清肝胆湿热之大柴胡汤灌胃，并配合大承气汤灌肠、清热散结方中药外敷、活血化瘀中药制剂静滴后，不仅临床腹痛、腹胀、肠鸣症状较对照组得到明显改善，而且炎症指标如血清淀粉酶(AMS)及脂肪酶(LPS)含量、白细胞总数、C反应蛋白(CRP)等均较对照组下降更快，且血清TNF-α、IL-6含量均较治疗前降低，IL-10水平均较治疗前升高[19]；
另有临床随机对照试验表明，具有清热泻火、祛瘀通络功效的大黄红藤消炎方联合生长抑素能够有效改善胰腺组织转化生长因子-β1(TGF-β1)、降钙素原(PCT)、瘦素(leptin)及血清细胞因子TNF-α、IL-6的水平[20]。此外，有研究发现，单味中药，如大黄、丹参，其“通下”作用也与抑制炎症反应有关：丹参可降低SAP大鼠血清IL-1、IL-6、TNF-α 水平从而减轻胰腺损伤程度[21]；
大黄素通过参与Notch-1/Hes信号通路诱导胰腺局部细胞凋亡，抑制胰腺炎症反应[22]。此皆说明中医通腑泻下疗法可通过调节炎性因子水平以减轻胰腺炎症反应、改善临床症状。

总结而言，SAP中医病机“腑气不通”，其中尤其是热毒壅盛所致的“腑气不通”与现代医学中炎症激活的发病机制不谋而合，可认为炎症因子异常是SAP中医“腑气不通”病机本质的又一体现。

2.3 “腑气不通”与免疫功能受损 SAP发病与脾关系密切，肆意饮食，伤及脾胃，食积胃肠，腑气不通，气血乏源，日久正气耗损，损及机体各功能活动，后天之本不固，机体正气不足，免疫功能低下，外邪来犯，中医“正气”一说与现代医学中“免疫力”相对应，若正气存内，邪不可干，然正虚则免疫功能低下，此乃“脾胃一伤，四脏皆无生气”(《慎斋遗书》)。

现代医学研究表明[23-24]，SAP患者存在免疫异常激活、免疫功能受损等表现，而中医通下疗法能提高机体免疫功能。有临床研究发现，SAP患者早期CD3+、CD4+、CD8+明显低于健康人组，免疫功能显著降低[23]，运用具有清肺解毒、泻热通便功效的清肺承气汤联合乌司他丁治疗SAP合并肺损伤患者7 d后，采用流式细胞仪检测其血浆CD3+、CD4+、CD8+、NK细胞水平，结果与治疗前比较均下降，且患者胃肠功能、生活质量均得到改善[24]。有研究[25]以峻下热结之经典方剂大黄承气汤煎剂联合乌司他丁胃管注入治疗SAP 2周，并设立单纯乌司他丁治疗患者为对照组，结果大黄承气汤组患者血清炎性因子IL-6、IL-8、TNF-α水平均较对照组降低显著，且该组血清免疫球蛋白IgM、IgA、IgG水平升高，并显著高于对照组，得出大黄承气汤可通过抑制炎症反应、增强免疫功能来改善临床症状的结论。

据此，可看出SAP“腑气不通”之中医病机与免疫功能受损的病理机制相互吻合，从中医“通下”治之，不仅能缓解临床症状，还能改善机体免疫功能。

2.4 “腑气不通”与肠道屏障减弱 临床上，SAP患者平素常有饮食不节、酒肉无度的不良习惯，亦或是平素脾胃本虚，加之饮食不慎、七情失调、外邪触发本病，由于“腑气不通”损及脾胃，食积胃肠，日久难消，化腐生浊，多以恶心、呕吐、腹痛、腹胀等消化道症状为主要表现，这也是现代医学肠道屏障减弱的临床表现。

正常情况下，肠黏膜屏障由机械屏障、化学屏障、生物屏障、免疫屏障四个部分组成[26]。其中，机械屏障主要由肠道上皮细胞之间的紧密连接、分泌黏液形成的黏液层构成，是阻碍细菌、毒素进入的第一道屏障；
胃肠黏膜细胞分泌的消化液，包括胃酸、消化酶、溶菌酶等物质，通过化学性消化、溶解作用，杀灭病菌，防止侵袭；
寄生于肠道的共生菌构成了生物屏障，某种程度上，肠道菌群的种类及数量决定着肠道屏障功能的强弱；
免疫屏障则由胃肠道免疫细胞以及分泌的免疫球蛋白构成，胃肠黏膜固有层的淋巴组织发挥了较大作用。完整的肠黏膜屏障是胃肠道发挥正常消化、吸收、免疫防御等生理功能的前提，反之，病理情况下，肠黏膜屏障的完整性遭到破坏，如肠道上皮细胞紧密连接的损伤、肠道黏液层变薄，细菌、毒素穿透机械屏障；
肠道正常菌群失调，致病菌的定植破坏生物屏障；
炎性因子刺激，免疫异常激活，攻击自身黏膜组织，肠道免疫屏障失常；
炎性感染、幽门螺杆菌定植、药物等损伤肠道黏膜分泌细胞，消化液分泌异常，酸性环境破坏，化学屏障功能减弱。

研究发现，SAP患者肠道黏膜屏障显著损伤，存在肠道微生态失衡，其肠道菌群优势菌含量降低、致病菌含量升高，病原菌定植于肠道，削弱屏障的保护功能[27]。而运用中医“通下”疗法治疗SAP，可改善患者肠道黏膜屏障功能，助于缓解临床症状及缩短病程。Zhang等[28]研究发现，清胰汤能通过降低SAP模型大鼠肠黏膜细胞的分泌型磷脂酶A2(secreted phospholipase A2，sPLA2)的mRNA和蛋白表达水平，使肠黏膜上皮细胞的炎症反应减轻，保护肠黏膜屏障。顾娴等[29]以张仲景《金匮要略》中通里攻下、消肿散脓之大黄牡丹汤保留灌肠，测量反映SAP患者肠道屏障功能的血浆D-乳酸、血清二胺氧化酶、血浆内毒素的含量，结果三项均低于对照组，表明大黄牡丹汤可以增强SAP患者肠黏膜屏障功能。国外研究[30]发现高迁移率族蛋白1(HMGB1)、环氧化酶-2(COX-2)在SAP肠功能免疫屏障损害时存在异常表达，而中药大承气汤可通过抑制二者在SAP大鼠肠道内的表达，起到保护肠道屏障的作用[31]。

“腑气不通”损及脾胃，这与肠道屏障受损相互吻合，而“通下”疗法能较好改善SAP患者的肠道屏障功能，由此提示我们，通过检测反映肠道屏障功能的指标，或许可以作为SAP“腑气不通”中医病机的一个评判标准，SAP肠道屏障减弱体现了其中医“腑气不通”的病机本质。

“腑气不通”是中医对SAP患者病机的高度概括，对临床灵活运用“通”法治疗SAP具有指导性意义，但囿于中医对疾病、证候的认识存在一定主观性，SAP一定程度上阻碍了其进一步发展。西医从微观层面上对SAP的发病机制进行了大量研究，病理机制主要涉及微循环障碍、炎症激活、免疫功能受损、肠道屏障减弱等方面。随着中西医学科交融优势的日益凸显，中医的客观化、精准化、证据化是医学发展的大势所趋，也是值得我们全体中医工作者深入思考的问题，现代医学技术的发展与运用，弥补了中医对疾病、证候认知上存在的抽象性、主观性等不足。基于中医、西医从不同角度对SAP的认知，整合中西医两种医学的优势，故本文试从中医病机为出发点，运用现代医学眼光，揭示SAP“腑气不通”的本质，企图为中医对SAP的认识提供一个途径，亦为“通下”疗法的应用提供一定参考依据。

通过对SAP中医病机本质的探讨，课题组试提出SAP中医“腑气不通”与微循环障碍、炎症激活、免疫功能受损、肠道屏障减弱相一致，这或许可认为是其中医“腑气不通”的病机本质，今后的研究可从反映SAP微循环、炎症通路、免疫功能、肠道屏障等方面的实验室指标入手，进一步寻找支撑判断其中医病机的客观标准。另外，由于“通下”中药对SAP的治疗作用明显，提示我们，通下药物中可能存在靶向作用于微循环、免疫系统、肠道屏障的成分，作用机制尚待深入研究证实。但由于临床运用“通下”疗法治疗SAP者多为复合方剂，如大黄牡丹汤、大柴胡汤、清胰汤等，中药方剂组方药味较多，药物成分复杂，对其药效成分、药理作用的研究相比于单药提取物来说更加困难，这为更深层次探讨中医“腑气不通”的病机本质带来了一定局限，相信随着中医理论及实验体系的不断完善，SAP中医“腑气不通”的病机本质会得到进一步探析。