耐碳青霉烯类克雷伯菌肺炎相关危险因素临床分析

刘仁杰 李宝珠 黄颖锋 闫圣杰

肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae，KP)是引发社区获得性及院内感染的常见条件致病菌，也是临床上常见的耐药菌，可导致重症肺炎而危及患者生命。自从耐碳青霉烯类克雷伯菌肺炎(Carbapen em-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP)首次报道以来，CRKP在世界各地被广泛报道，甚至出现过爆发流行[1]。2020年全国细菌耐药监测报告提示：CRKP全国平均耐药率为10.9%；
地区分布上，河南省最高为30.2%[2]。因CRKP感染状况呈现逐年上升趋势，CRKP感染相关危险因素国内外虽多有研究，但研究结论差异性较大，而且对CRKP相关危险因素研究较少。本文通过回顾性分析CRKP患者临床资料，归纳其发病的一般临床特点，探讨CRKP的相关危险因素，旨在为临床预防控制提供依据，降低CRKP发生率。

一、研究对象

经医院伦理委员会批准选取2017年5月—2021年9月郑州市第一人民医院呼吸与危重症医学科肺炎患者共96例，CRKP 感染48例，男28人(58.33%)，女20人(41.67%)，年龄(67.85±11.50)岁，非CRKP 感染48例，男26人(54.17%)，女22人(45.83%)，年龄(63.54±11.70)岁，两组间性别、年龄组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

二、纳入标准及排除标准

纳入标准：①符合《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》[3]、《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)》[4]诊断标准；
②痰液标本留取规范(确认为患者深咳或吸痰留取下呼吸道分泌物)；
深咳痰液培养出KP菌落数≥107CFU/mL，吸痰管或纤支镜留取痰液培养出KP菌落数≥105CFU/mL；
③符合病原学诊断标准：实验室痰培养药物敏感试验对亚胺培南和(或)美罗培南最低抑菌浓度MIC≥4ug/mL的KP认定为CRKP；
痰培养药物敏感试验对亚胺培南和(或)美罗培南敏感的KP认定为非CRKP；
④临床资料完整；
⑤临床综合分析明确入组患者痰液培养为非定植或污染KP。

排除标准：①临床资料不全；
②痰液标本存在污染可能。

三、资料整理

回顾性观察法整理入选患者的临床资料，筛选CRKP可能性危险因素：性别、年龄、慢性阻塞性肺疾病、高血压病、冠心病、糖尿病、恶性肿瘤、脑卒中、入住重症监护病房、气管插管、机械通气、留置胃管、吸痰、深静脉置管、长期卧床、低蛋白血症、糖皮质激素应用、碳青霉烯类、β-内酰胺类、喹诺酮类等抗菌药物应用。

四、统计学方法

一、单因素分析

单因素分析显示年龄、慢性阻塞性肺疾病、高血压病、糖尿病、脑卒中、入住重症监护病房、气管插管、机械通气、留置胃管、吸痰、深静脉置管、长期卧床、低蛋白血症、糖皮质激素、碳青霉烯类、β内酰胺类、喹诺酮类应用与CRKP有关(P<0.05)(见表1)。

二、多因素Logistic回归分析

采用单因素分析进行自变量的筛选，将单因素分析(见表1)中有统计学意义(P<0.05)的变量纳入为自变量，无显著差异(P≥0.05)的变量剔除，对纳入变量(具体赋值见表2)在多因素Logistic回归模型中采用条件向前逐步回归分析筛选出10个满足显著性水平的变量(年龄≥65岁、糖尿病、入住重症监护病房、气管插管、机械通气、吸痰、糖皮质激素、碳青霉烯类、β-内酰胺类、喹诺酮类)进入方程，重新进行回归分析后提示：年龄≥65岁、糖尿病、入住重症监护病房、气管插管、机械通气、吸痰、糖皮质激素、碳青霉烯类、β-内酰胺类、喹诺酮类应用可能是CRKP的独立危险因素(P<0.05，OR值分别为8.958、3.415、11.732、7.891、10.720、3.513、2.680、12.742、7.326、6.105)(见表3)。

表1 CRKP危险因素单因素分析[n(%)]

表3 CRKP危险因素多因素Logistic回归分析

KP是临床常见的条件致病病原体，常定植于人体上呼吸道和肠道，当机体免疫力下降时经呼吸道进入肺内，导致肺实质病变[5]；
或通过侵入性操作引起肺部感染，是引起社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)和医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)、呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)重要的病原体，特别多见于免疫力低下的人群[6]。在HAP病原菌检出率中KP为20.4%，位居第一位[7]。研究发现重症患者CRKP感染部位以下呼吸道多见，可在无基础疾病的健康人群中引起危及生命的CAP[8]；
另有研究表明CRKP可引起重症肺炎等疾病[9]。临床上CRKP面临着选择抗感染方案困难和感染易反复、难以控制的局面，最新循证研究显示，CRKP感染病死率为42.14%[10]。美国疾病控制与预防中心细菌耐药威胁报告，将其列为最高级别“紧急威胁”；
2017年WHO将CRKP列为21世纪最重要的耐药病原菌之一[11]。CRKP具有耐药性强、可传播强、致死率高等特点，临床上几近无药可用，给临床治疗带来巨大挑战[12]。预防CRKP感染发生，比治疗更有现实意义，对CRKP的危险因素进行总结非常必要，针对性采取有效的预防措施显得尤为重要。

研究显示，老年患者是CRKP感染的高危人群[13]。本研究发现年龄≥65岁是CRKP的独立危险因素，与Jiao Y.等[14]研究结果一致。研究表明糖尿病是CRKP感染的危险因素[15]，存在糖尿病是老年患者CRKP肺部感染的独立危险因素。糖尿病可降低机体产生细胞因子、趋化因子及外周血单核细胞对CRKP的杀伤作用[16]。本研究提示糖尿病可能是CRKP的危险因素，临床上通过有效控制血糖水平可促进病情改善。Li J.等[17]对CRKP的独立危险因素进行Meta分析认为，年龄、糖尿病均不是CRKP感染的危险因素，可能与病例选择性偏倚有关；
目前年龄、糖尿病是否为CRKP感染的独立危险因素仍存在争议。

入住重症监护病房是CRKP感染的危险因素，Papadimitriou-Olivgeris等[18]研究报道2.6%入住重症监护病房的患者培养出CRKP；
另有研究表明入住重症监护病房患者中CRKP检出率为3.0%[19]。多项研究证实[17,20]入住重症监护室和机械通气是CRKP的独立危险因素。气管插管可能导致呼吸道黏膜受损，黏膜屏障受损使机体抵抗力降低，随着气道开放，致病菌容易进入气道并在气道内定植；
另外，使用可能消毒不彻底的呼吸机、呼吸机管路管理问题、吸痰等侵入性操作，为耐药菌株在不同病患间的传播提供了机会。Zheng B.[21]等研究发现吸痰是CRKP感染的危险因素，既往接受过吸痰治疗，认为是HAP患者CRKP感染的独立危险因素；
可能是吸痰等侵入性操作增加了上呼吸道定植菌肺部感染的风险[22]。侵入性医疗操作是CRKP感染的危险因素，减少或缩短侵入性医疗操作，有利于降低CRKP感染的发生率[23]；
严格执行无菌操作规范，预防CRKP的发生[24]。本研究结果提示，入住重症监护病房、气管插管、机械通气、吸痰，均是CRKP的危险因素，可能是呼吸与危重症医学科收治重症监护病房转入病人较多有关。加强对来自重症监护病房转院、转科患者耐药菌监测或定植筛查等措施，及早发现CRKP感染者，及早落实消毒隔离措施，医务人员严格执行无菌操作及手卫生，从而预防与降低CRKP的发生，有效阻止CRKP的传播[25]。

多项研究[15,26]表明糖皮质激素应用是CRKP感染的危险因素。另有研究[27-28]证实，抗菌药物暴露是CRKP感染或定植的危险因素；
临床上抗菌药物，尤其是碳青霉烯类暴露是 CRKP 感染的独立危险因素[26-27,29-32]。碳青霉烯类抗菌药物会增加CRKP耐药风险[33]；
尤其长时间不合理用药过程中，更易诱导KPC酶的产生。Yang P.等[34]研究认为，碳青霉烯类抗菌药物的广泛应用与CRKP检出率之间存在正相关性；
2周内使用碳青酶烯类抗菌药物是重症监护病房患者下呼吸道CRKP感染的独立危险因素。事实上，既往碳青霉烯类的使用作为CRKP 感染的危险因素，在国内外多项研究中均被证实[35]；
抗菌药物使用，特别是碳青霉烯类是CRKP感染最常见的危险因素；
规范化使用碳青霉烯类抗生素有利于降低CRKP感染的发生率[23]。Cienfuegos-Gallet等[33]研究，认为使用美罗培南或头孢吡肟会导致CRKP增加的风险。Wang Z.等[15]研究发现头孢菌素、氟喹诺酮类抗菌药物是CRKP感染的独立危险因素。Zhu W. M.等[20]研究认为β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂、头孢菌素类的不合理使用与CRKP感染相关。Akturk H.等[22]研究表明头孢类抗生素暴露是CRKP感染或定植的危险因素。另有研究[15]报道，第三、四代头孢菌素及喹诺酮类暴露是CRKP感染的独立危险因素。使用碳青霉烯类、喹诺酮类、三代头孢菌素类与CRKP 致感染的发生具有相关性[36]。研究发现氟喹诺酮类的使用会增加CRKP 感染的风险[15,26]；
Prakobsrikul N.等[37]研究提示，左氧氟沙星消耗量是CRKP检出率升高的关键因素。Meta分析结果表明碳青霉烯类、β-内酰胺类、喹诺酮类等抗菌药物暴露，增加CRKP感染风险[32]。抗菌药物暴露增加微生物耐药风险，合理、规范应用抗菌药物势在必行。本研究提示糖皮质激素应用、碳青霉烯类、β-内酰胺类、氟喹诺酮类抗菌药物暴露可能是CRKP的独立危险因素，与上述研究结论基本一致。

综上所述，CRKP与多种因素共同参与相关，综合评估CRKP可能存在的危险因素，对CRKP的有效防治具有现实意义。本研究提示年龄≥65岁、糖尿病、入住重症监护病房、气管插管、机械通气、吸痰、糖皮质激素应用、碳青霉烯类、β-内酰胺类、氟喹诺酮类抗菌药物暴露可能是CRKP的独立危险因素。临床工作中监测控制住院患者血糖水平，尽量缩短机械通气时间、减少不必要的侵入性操作，严格执行手卫生、医疗环境及设备的消毒规范、患者隔离措施，及时评估改善患者营养状况，提高患者机体免疫力，严格把握糖皮质激素、抗菌药物尤其是碳青霉烯类的应用指征，各职能科室人员明确责任，做好患者全方位感染防控工作，有效阻断CRKP传播，可能降低CRKP的发病率。本研究为回顾性病例对照研究，相关结论可能受样本量较少及疾病分布选择性偏倚方面的影响，CRKP危险因素有待更大样本量、多中性的临床研究进一步证实。