舍曲林联合脑电生物反馈方法对抑郁症的治疗作用及对血清细胞因子水平的影响

郑鸿伟,刘光伟,张亚莉,刘惠敏,邓巧恩

舍曲林是临床常用的抗抑郁药物,具有较高的疗效及较少不良反应,但具有起效较慢,镇静效果不足等缺陷。脑电生物反馈是一种通过节律性大脑刺激,进而增强患者自我调节能力的精神干预方案[1]。血清同型半胱氨酸(Hcy)是一种与心脑血管疾病及脑卒中密切相关的细胞因子,研究[2]显示,Hcy异常表达还与抑郁症发病有关。星形胶质源性蛋白(S100β)则是相对分子量为21 000的一种钙离子结合蛋白,主要由神经细胞合成,是多种神经元生物活性维持的重要介质。5-羟色胺(5-HT)是一种吲哚衍生物,有维持精神稳定、对皮质诱发电位有抑制作用。有研究[3]提示炎症反应水平与抑郁症有关,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-2(IL-2)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)均为重要的炎症因子。经本院医学伦理委员会批准,本研究探讨舍曲林联合脑电生物反馈方法治疗抑郁症患者的效果及其作用机制。

1.1 对象 为2019年1月至2020年5月本院收治的140例首发抑郁症患者；
采用随机数字表分为联合组(盐酸舍曲林+脑电生物反馈治疗)和对照组(盐酸舍曲林治疗),各70例；
入组者均符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)[4]诊断标准；
均为首次发病,年龄19～69岁；
汉密尔顿抑郁量表(HAMD)17项≥17分；
排除脑器质性病变、认知功能受损及其他类型精神病、甲状腺功能障碍、高血压、糖尿病患者,以及近2个月服用抗抑郁药等药物。两组性别、年龄、受教育年限及病程、体质量指数(BMI)、血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平比较差异无统计学意义。见表1。

表1 两组一般及临床资料比较例数)

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 给予入组者盐酸舍曲林(辉瑞制药有限公司,规格:50 mg/片；
生产批号:20181228)口服治疗,起始剂量50 mg/d,早餐后顿服；
1周后根据患者症状及机体耐受情况调整剂量,最大剂量为100 mg/d,疗程8周。在此基础上,给予联合组脑电生物反馈治疗,选用河南翔宇医疗设备股份有限公司生产的肌电生物反馈刺激仪,根据说明书进行电极放置,采集患者静息状态下脑电活动参数,并据此对患者α、θ波进行训练,训练时需参照患者反应进行合理调整,每次20 min,3次/周,疗程为8周。

1.2.2 临床评估 分别于治疗前4、8周后对入组者进行HAMD评分；
评分越高病情越重[5]。依据治疗后HAMD减分率评价临床疗效[6],减分率≥75%为痊愈,60%～74%为显效,25%～59%为有效,<25%为无效。

1.2.3 血清学指标检测 治疗前后采集患者肘静脉血各3 ml,离心后选用ELSIA法检测血清Hcy(正常值<15 μmol/L)、S100β(正常值<0.18 ng/ml)、5-HT(正常值39～361 ng/ml)、TNF-α(正常值<30 fmol/ml)、IL-2(正常值5～15 KU/L)、hs-CRP(正常值1～10 mg/L)水平。

1.2.4 不良反应观察 记录两组治疗过程中出现的不良反应情况。

2.1 治疗前后两组HAMD评分及疗效比较 治疗前两组HAMD评分差异无统计学意义；
治疗4及8周两组HAMD评分明显低于治疗前,且联合组显著低于对照组(P均<0.01)。见表2。治疗8周后联合组痊愈、显效、有效、无效分别为23例、30例、16例及1例；
对照组分别为7例、34例、25例及4例；
联合组临床疗效明显优于对照组(Z=12.559,P<0.01)。

2.2 治疗前后两组血清Hcy、S100β、5-HT水平比较 治疗前两组血清Hcy、S100β、5-HT水平差异无统计学意义；
治疗后两组血清Hcy、S100β水平较治疗前显著降低,且联合组显著低于对照组；
5-HT水平较治疗前显著升高,且联合组显著高于对照组(P均<0.01)。见表3。

2.3 治疗前后两组血清炎症因子水平比较 治疗前两组血清TNF-α、IL-2、hs-CRP水平比较差异无统计学意义；
治疗后两组明显低于治疗前,且联合组显著低于对照组(P均<0.01)。见表4。

2.4 两组不良反应情况比较 治疗过程中发生不良反应联合组有6例(8.57%),其中胃肠道不适2例,失眠1例,多汗2例,口干1例；
对照组有10例(14.29%),其中胃肠道不适3例,失眠2例,多汗3例,口干2例；
且未发生严重不良反应。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。

抑郁症病机复杂,可能涉及神经电生理、内分泌、遗传等多个方面。药物、心理干预及物理治疗是治疗该病的主要手段,药物治疗是中度以上抑郁发作的主要治疗措施。目前临床上一线的抗抑郁药主要包括选择性5-HT再摄取抑制剂、5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和特异性5-HT能抗抑郁药等,但由于不良反应较大,应用明显减少。物理治疗则有经颅电/磁刺激治疗[7]、脑电生物反馈治疗等,对于轻中度的抑郁发作可选用重复经颅磁刺激(rTMS)治疗,本研究采用脑电生物反馈治疗,探讨其在抑郁症治疗方面的意义。舍曲林是一种5-HT再摄取抑制剂,其可通过阻断血小板的5-HT摄取能力以此增加突触间隙5-HT浓度[8]。而5-HT是人体睡眠、情绪及冲动调节的重要介质,对人愉悦情绪的生成具有重要作用,是多种抗抑郁药物的靶点。相较其他抗抑郁类药物,舍曲林对肝脏Cyp450酶的抑制能力较弱,患者药物禁忌率低,这也是本组研究选用舍曲林进行治疗研究的重要原因[9]。值得注意的是,动物实验显示长期使用舍曲林后将增加生殖功能损伤及癌变风险,但这对人体的影响如何,临床尚无结论[10]。基于这一现象,本组研究在舍曲林给药的同时,对患者进行了脑电生物反馈治疗,以最大程度提高治疗疗效。脑电生物反馈属于物理治疗方案,可通过生物反馈技术及放松疗法对患者脑电信号进行干预,进而有意识地调节、控制患者大脑及身体活动,改善大脑及机体功能,缓解患者焦虑、抑郁情绪。脑电生物反馈治疗具有极高适应性,且无药物依赖性、不良反应等问题,安全性极高[11]。本组研究发现,联合组治疗4周、8周后HAMD评分得到显著降低,提示联合治疗方案在改善患者抑郁症状上具有显著优势。有研究显示[12],给予抑郁症患者脑电生物反馈+舍曲林治疗后,患者抑郁症状及相关评分均显著改善,这与本组研究结果相似。Hcy是蛋氨酸代谢产物,健康状态下,血液内的Hcy表达水平较低[13]。但当Hcy代谢途径损伤时,Hcy将大量积聚并进入血液内,并降低其再甲基化能力,抑制蛋氨酸生成[14]。蛋氨酸合成受限将影响S-腺苷蛋氨酸表达,S-腺苷蛋氨酸则是多种神经递质的甲基供体,其表达降低将导致具有甲基需求的单氨、神经递质合成受限[15]。此外,Hcy增高还可抑制钠钾-ATP-酶活性,而该酶对促神经元谷氨酸具有抑制效应,因此Hcy增高将导致神经功能失调。S100β则是神经细胞合成的一种具有钙离子稳态调节能力的蛋白,是星形胶质细胞功能紊乱的重要生物指标之一,既往报道显示,S100β与抑郁症病情的严重程度呈正相关[16]。5-HT则是与人睡眠、摄食密切相关的一种神经递质[17]。本组研究发现,治疗8周再次检测,联合组Hcy、S100β低于对照组,5-HT高于对照组且差异显著(P<0.05),表明舍曲林联合脑电生物反馈方法治疗抑郁症可降低Hcy、S100β水平,上调5-HT水平。

抑郁症具有炎症性疾病特征,前炎症细胞因子异常表达与本病密切相关[18]。有研究[19]发现抗抑郁药物可通过抑制患者前炎症细胞因子的表达来发挥作用。TNF-α是由单核细胞与巨噬细胞分泌,IL-2则是由TH1淋巴细胞亚群所产生,参与了免疫与炎症发生、维持全过程。hs-CRP是由肝脏合成的急性时相反应蛋白,在当前临床中应用十分广泛,不仅被用于感染性疾病指标,还可作为心血管疾病、机体防御反应、自身免疫性疾病等方面监测指标,既往报道[20]显示,hs-CRP能在一定程度上反映抑郁症的严重程度。本组研究发现,治疗8周再次检测,联合组TNF-α、IL-2、hs-CRP低于对照组且差异显著(P<0.05),可以发现,联合治疗方案在下调患者炎症水平方面有巨大优势。随后的安全性研究显示,两组患者不良反应率相似,提示加用脑电生物反馈治疗并不增加患者不良反应。本研究治疗周期为8周,所取得的研究成果还有提升空间,后期可扩大样本量,延长治疗时间并开展随访,进一步丰富本研究成果。

综上所述,舍曲林联合脑电生物反馈方法治疗抑郁症疗效显著,其作用机制可能与降低Hcy、S100β、TNF-α、IL-2、hs-CRP水平,上调5-HT水平相关。