高剂量枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的效果探讨

马颖妹

早产儿呼吸暂停(apnea of prematurity,AOP)是早产儿呼吸控制机制发育不成熟而发生的发育障碍,其发生率随着胎龄的降低而增加,据统计,29 周出生的新生儿呼吸暂停发生率为100%,30～32 周出生的新生儿呼吸暂停发生率为50%,34～35 周出生的新生儿呼吸暂停发生率为7%。严重的呼吸暂停(持续时间＞20 s)通常与心动过缓或低氧血症有关,还可能导致脑血流动力学紊乱,继而影响神经发育［1］。此外对早产儿的临床数据分析发现,出生后前3 个月内长时间低氧血症发作会引发多种不良结果,如36 周后死亡率的增加、运动障碍、认知或语言延迟、严重听力损失和双眼失明等［2］。甲基黄嘌呤类药物是临床上治疗AOP 的主要药物,包括咖啡因和茶碱。茶碱是治疗AOP 的最初药物,需要进行药物水平监测,但咖啡因因具有更长的半衰期,并且不需要进行药物水平的监测,是目前治疗AOP 的首选药物［3］,已经在欧洲和美国使用了几十年。2012 年12 月咖啡因由国外引进,在国内临床也得到广泛使用。对于新生儿咖啡因推荐用药方案为初始负荷剂量20 mg/kg,静脉滴注30 min,间隔24 h 后给予5 mg/kg 体重的维持剂量。有文献报告,采用维持剂量10～15 mg/kg 的高剂量咖啡因治疗AOP 临床疗效更好,但采用高剂量咖啡因可能会增加不良事件的发生,例如引起患儿心动过速、喂养困难等。本研究比较了不同维持剂量枸橼酸咖啡因治疗AOP 的临床疗效及不良事件发生情况,以探寻枸橼酸咖啡因的最佳使用剂量［4］。

1.1 一般资料 选取本院新生儿科2020 年1 月～2021 年12 月收治的80 例诊断为呼吸暂停的早产儿作为研究对象,随机分为高剂量咖啡因组(39 例)和低剂量咖啡因组(41 例)。两组患儿性别、胎龄及出生体重等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。见表1。纳入标准：胎龄28～33 周,出生12 h 以上,体重1400～2400 g,首次呼吸停止≥20 s,或呼吸停止＜20 s,并伴心动减慢(心率＜100 次/min)或血氧饱和度(SpO2)降低(＜80%)。排除标准：①存在严重阻塞性肺疾病患儿；
②先天性畸形、遗传代谢性疾病、染色体异常、心血管畸形患儿；
③中途退出治疗患儿。本研究取得所有患儿家长知情同意。

表1 两组一般资料比较(n,)

表1 两组一般资料比较(n,)

注：两组比较,P＞0.05

1.2 方法 两组患儿出生后均置于新生儿暖箱,给予心电监护、肠外营养、早期微量喂养及常规血气、电解质等检测,在患儿首次出现呼吸暂停时静脉滴注负荷剂量20 mg/kg 的枸橼酸咖啡因,间隔24 h 后,低剂量咖啡因组给予5 mg/(kg·d)维持剂量治疗,高剂量咖啡因组给予10 mg/(kg·d) 维持剂量治疗,每24 小时给药1 次,其余治疗措施相同［5］。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组患儿治疗效果、呼吸暂停发作次数、住院时间及不良事件发生情况。治疗效果判定标准：给药时间持续至呼吸暂停停止发作≥7 d 或至胎龄＞34 周后停药为治疗有效［6］。有效率=有效例数/总例数×100%。呼吸暂停发作次数：患儿经药物治疗72 h 后呼吸暂停发作次数。不良事件包括心动过速、喂养困难、高血糖。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差 ()表示,采用t检验；
计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2.1 两组治疗效果、呼吸暂停发作次数及住院时间比较 高剂量咖啡因组患儿治疗有效率高于低剂量咖啡因组,呼吸暂停发作次数少于低剂量咖啡因组,住院时间短于低剂量咖啡因组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗效果、呼吸暂停发作次数及住院时间比较［n(%),()］

表2 两组治疗效果、呼吸暂停发作次数及住院时间比较［n(%),()］

注：与低剂量咖啡因组比较,aP＜0.05

2.2 两组不良事件发生情况比较 高剂量咖啡因组发生心动过速8 例,喂养困难7 例,高血糖2 例,不良事件发生率为43.6%；
低剂量咖啡因组发生心动过速6 例,喂养困难6 例,高血糖2 例,不良事件发生率为34.1%。两组不良事件发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 两组不良事件发生情况比较［n(%)］

早产是婴儿死亡和长期发病的主要原因之一。呼吸暂停在早产儿中属于多发疾病。AOP 是一种肺功能发育不全的病症,患儿常出现呼吸异常,常伴有心率下降、皮肤青紫、肌张力降低等现象,如发现治疗不及时,可能会引起患儿呼吸衰竭,导致脑组织缺氧,进而引起一系列后遗症,如脑瘫、癫痫等神经系统疾病,甚至造成患儿的死亡［7-10］。因此需及时发现并加强对AOP的积极治疗,降低早产儿病死率。目前临床上治疗呼吸暂停多采用祛除诱因,减少呼吸道梗阻、刺激呼吸、机械通气、持续气道正压通气及药物治疗等方式,其中药物治疗则以甲基黄嘌呤类药物为主［11,12］。

甲基黄嘌呤类药物主要包括氨茶碱、多索茶碱、枸橼酸咖啡因等,可能通过腺苷的拮抗作用增强对二氧化碳的敏感性,增加每分钟通气量,增强呼吸驱动和膈肌收缩能力。国际上枸橼酸咖啡因被认为是治疗AOP 的首选药物。枸橼酸咖啡因主要通过CYP1A2 代谢,与成年人相比,由于新生儿肝肾功能发育不成熟,咖啡因的代谢受肝酶的限制,在体内清除也非常缓慢,并且几乎全部以原型经肾脏排泄,新生儿用药后的排泄率约为86%(6 d 内),半衰期为3～4 d；
9 个月的婴儿对枸橼酸咖啡因的代谢能力接近于成人,排泄率约为1%,半衰期逐渐缩短为5 h［13］。与茶碱相比,咖啡因的治疗范围更广,其有效血药浓度在5～25 mg/L,即使给药浓度＞50 mg/L 也很少出现不良事件,因此无需进行血药浓度的监测。目前国际上推荐用于治疗AOP 的方案为负荷剂量20 mg/kg,24 h 后使用5～10 mg/(kg·d)的维持剂量［14］。然而,对于咖啡因预防和治疗AOP 的最佳剂量仍然不确定。

作为一项前瞻性随机试验,本次研究旨在评估两种不同剂量枸橼酸咖啡因治疗AOP 的有效性和安全性。结果显示,高剂量咖啡因组患儿治疗有效率76.9%高于低剂量咖啡因组的53.7%,呼吸暂停发作次数(4.11±1.32)次/d 少于低剂量咖啡因组的(5.94±1.70)次/d,住院时间(21.45±2.85)d 短于低剂量咖啡因组的(25.34±1.32)d,差异具有统计学意义(P＜0.05)。上述结果与文献报道［15］一致。有文献［16］报道,高剂量咖啡因的使用会引起患儿心动过速发作和喂养困难增加,本次研究结果显示,高剂量咖啡因组患儿不良事件发生率43.6%与低剂量咖啡因组的34.1%比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。由此说明高剂量枸橼酸咖啡因并未增加患儿的不良事件。

综上所述,给予呼吸暂停早产儿高剂量枸橼酸咖啡因维持治疗的效果优于低剂量枸橼酸咖啡因,而且未增加相关药物不良事件,但高剂量枸橼酸咖啡因是否为最佳剂量,还需要后续大量的研究证实。