血清VEGF、IL-6、CRP,对中晚期NSCLC,患者的诊断价值研究

王歌平 李君艳 马晓 王珍珍 陈国荣

近年来,肺癌的发病率和死亡率逐渐升高,在所有癌症中居世界第1 位,其中80%新诊断的肺癌为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)［1］,其起病隐匿,通常在早期无明显症状,发现时已发生远处转移,失去手术机会,因此,对于NSCLC 高危人群进行早期筛查、早期诊断、评估监测等很有必要。血清标记物的检测因其方便快捷的独特优势,在肺癌的辅助诊断中有一定的应用价值,但单一检测血清标志物的敏感度和特异度均较低,往往需要联合检测几种血清标记物弥补这一不足［2］。本文主要研究血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)及C 反应蛋白(C-reactive protein,CRP)在中晚期NSCLC 患者血清中的表达水平及意义,探讨其对中晚期NSCLC 诊断的价值。现将新乡医学院第三附属医院2017 年11 月～2021 年3 月收治的80 例初诊为中晚期NSCLC 患者和50 例健康体检者作为研究对象,分析血清VEGF、IL-6、CRP 的诊断价值,结果报告如下。

1.1一般资料 收集新乡医学院第三附属医院2017 年11 月～2021 年3 月收治的80 例初诊中晚期NSCLC 患者作为观察组,另选取同时期本院体检中心50 例体检健康者作为对照组。观察组男42 例,女38 例,平均年龄(67.39±11.21)岁；
按照第8 版国际肺癌TNM分期标准［3］：Ⅰ期0 例,Ⅱ期13 例,Ⅲ期31 例,Ⅳ期36 例；
病理类型：腺癌53 例,鳞癌27 例。纳入标准：①经病理诊断及影像学证实的患者；
②均为丧失手术机会或拒绝手术的患者；
③临床资料完整的患者。排除标准：①合并有严重心、肝、肺、肾功能障碍的患者；
②入院前曾有抗肿瘤治疗史的患者；
③存在急、慢性感染的患者；
④临床资料不完整的患者；
⑤既往接受过手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗的患者。对照组男23 例,女27 例；
平均年龄(69.72±10.50)岁。两组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2方法 采集两组研究对象清晨空腹静脉血4 ml,详细记录其基本信息,并将标本送至本院检验科,在1.5 h 内室温以3000 r/min 的速度离心3 min,分离出血清,采用化学发光免疫法检测VEGF 水平,采用电化学发光免疫法检测IL-6 水平,采用免疫比浊法检测CRP水平；
测量仪器分别为Lumo 单机化学发光免疫分析仪、Cobas e801 电化学发光分析仪、Beckman AU5800 全自动生化分析仪。

1.3观察指标及判定标准 比较两组血清VEGF、IL-6、CRP 水平,分析VEGF、IL-6、CRP 单项及联合检测的ROC 曲线,比较血清VEGF、IL-6、CRP 单项及联合检测的诊断效能。VEGF 参考范围为0～160 pg/ml,IL-6 参考范围为＜7 pg/ml,CRP 参考范围为0～5 mg/L。

1.4统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差 ()表示,采用t 检验；
计数资料以率(%)表示,采用χ2检验；
绘制ROC 曲线评价VEGF、IL-6、CRP 单独及联合检测对NSCLC 的诊断价值。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2.1两组VEGF、IL-6 和CRP 水平比较 观察组VEGF、IL-6 和CRP 水平均高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组VEGF、IL-6 和CRP 水平比较()

表1 两组VEGF、IL-6 和CRP 水平比较()

注：与对照组比较,aP＜0.05

2.2VEGF、IL-6、CRP 单项及联合检测的ROC 曲线分析 VEGF、IL-6、CRP 单项检测及VEGF+IL-6、VEGF+CRP、IL-6+CRP、VEGF+IL-6+CRP 检测的灵敏度分别为82.5%、62.8%、86.3%、85.0%、87.5%、86.3%、90.0%,特异度分别为85.0%、94.5%、87.5%、87.5%、85.0%、92.5%、96.2%；
VEGF、IL-6、CRP 单项检测及VEGF+IL-6、VEGF+CRP、IL-6+CRP、VEGF+IL-6+CRP 检测的曲线下面积(A)分别为0.877［95%CI=(0.816,0.938)］、0.785［95%CI=(0.704,0.866)］、0.876［95%CI=(0.814,0.939)］、0.913［95%CI=(0.862,0.965］、0.933［95%CI=(0.889,0.977)］、0.922［95%CI=(0.875,0.968)］、0.945［95%CI=(0.905,0.985)］。VEGF+IL-6+CRP 检测的灵敏度、特异度均优于VEGF、IL-6、CRP单项检测及VEGF+IL-6、VEGF+CRP、IL-6+CRP 检测,差异有统计学意义(P＜0.05)。见图1,表2,表3。

表2 ROC 曲线下区域

表3 VEGF、IL-6 和CRP 单项或联合检测的诊断效能比较

图1 VEGF、IL-6、CRP 单项检测及联合检测的ROC 曲线

肺癌是在全球范围内发病率和死亡率都在迅速上升的恶性肿瘤。在中国国家癌症登记年报中,每年新发肺癌病例约为787000 例,男性发病率和女性发病率分别位于第1 位和第2 位。每年因肺癌死亡的例数约为631000 例,男性和女性的死亡率均排名世界第1 位［4］。NSCLC 约占所有肺癌的80%［5］。在肺癌的发展过程中,肿瘤生长环境的重要性被越来越多的研究学者所熟知。肿瘤微环境是一个包含多种细胞和细胞因子的复杂系统,由肿瘤细胞、多种炎症细胞、细胞因子等介质形成,会产生大量促进血管生成、支持肿瘤生长和转移的细胞因子和生长因子,在血管生成、慢性炎症和免疫抑制之间相互作用和平衡［6］。

VEGF 作为一种促血管内皮细胞生长因子,具有高度特异性,能够刺激内皮细胞的迁移和增殖,促进血管通透性增加,诱导细胞新生和细胞外基质变性,其水平的升高可能反映了肿瘤生长和播散的状态,与肿瘤的增殖、迁移紧密相关［7］。有研究［8］指出,NSCLC 细胞可以产生和分泌VEGF,促进血管生成和肿瘤转移进展。此外,另有研究［9］表明,VEGF 能够诱导NSCLC细胞除VEGF 外的不同血管生成因子的分泌,如肝细胞生长因子(HGF)、集落刺激因子(CSF)、白细胞介素-8(IL-8)、粒细胞刺激因子(LEP)和人粒细胞刺激因子(GCSF)等,这表明VEGF 信号通路能够激活参与肺癌进展的各种促血管生成通路。一项对4477 名肺癌患者和4346 名健康对照者的Mata 分析［10］表明,VEGF基因多态性在亚洲人群中与肺癌易感性显著相关。本研究通过对比中晚期NSCLC 患者和健康体检者VEGF的表达水平,结果显示,观察组VEGF 表达水平显著高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。这与任宝恒等［11］的研究一致,由此可见,VEGF 与NSCLC 的发生密切相关,这可为中晚期NSCLC 患者制定个体化治疗方案和改善预后提供支持。

炎症微环境与肿瘤有着密切的联系。有研究［12］发现,慢性炎症病变往往继发于恶性肿瘤,提示肿瘤与慢性炎症反应紧密相关。Lim 等［13］研究发现,阿司匹林等非甾体类抗炎药具有保护作用,能够降低肺癌发生的风险。细胞因子网络是连接炎症微环境和肿瘤细胞的桥梁。IL-6 是肿瘤微环境中主要的细胞因子之一,由淋巴细胞和非淋巴细胞产生和分泌,参与恶性细胞的增殖和分化,包括促进癌前细胞的生长和存活,刺激血管生成,抑制炎症部位的凋亡及促进肿瘤进展、侵袭和转移等［14,15］。有研究［16］发现,IL-6 作为一个多效性炎性细胞因子,在肿瘤微环境中发挥了相对独立的作用。IL-6 在体外可以刺激多数肿瘤细胞的生长,肿瘤细胞自分泌大量IL-6,进而促进自身增殖［17］。据报道［18］,IL-6 在肺癌细胞中高表达,通过核转录因子-κB(NF-κB)上调T 细胞免疫球蛋白及粘蛋白域蛋白(TIM)-4,促进NSCLC 的转移。Shang 等［18］发现,IL-6 通过诱导上皮-间质转化促进肺癌转移。另一项研究［19］发现,IL-6 可以诱导NSCLC 细胞的去分化和增殖。本研究中,通过比较中晚期NSCLC 患者和健康体检者的IL-6 表达水平,结果显示,观察组的IL-6 表达水平高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。这与张静等［20］的研究结果一致,说明IL-6 与NSCLC 发生的关系密切,提示IL-6 可作为辅助早期诊断NSCLC 的参考依据。CRP 是一种急性期蛋白,在肝脏通过IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子诱导生成,在应激、感染、组织损伤等环境中升高,是最常用的炎症标志物之一［21］。在一些回顾性研究中均显示CRP 水平与肺癌风险增加相关［22,23］。吴振永［24］选取经病理活检诊断为肺癌的42 例患者作为观察组,同时选取30 例健康体检者作为对照组,比较两组的CRP 表达水平,结果显示,排除其他无关因素后,观察组的CRP 表达水平明显高于对照组。这与本文的研究结果一致,提示CRP 对NSCLC 具有较高的诊断价值。本研究进一步通过ROC 曲线分析显示,VEGF+IL-6+CRP 联合检测的灵敏度、特异度均显著高于VEGF、IL-6、CRP 单项指标检测,差异有统计学意义(P＜0.05)。由此说明与单一指标检测相比,联合检测的诊断效能更高,因此三项联合检测能避免单一标志物检测引起的假阴性和假阳性,能及早发现疾病,降低肺癌的发病率,有助于早期诊断和治疗。

综上所述,联合检测VEGF、IL-6 和CRP 水平对及时诊断中晚期NSCLC 具有重要的临床意义,可用于早期NSCLC 的筛查和诊断,有助于制定个体化用药方案,改善预后。