纤维支气管镜肺泡灌洗辅助治疗重症呼吸机相关性肺炎的Meta分析

荆 惠, 关胜男, 谢 凯, 王海峰

(1. 河南中医药大学第一附属医院, 河南 郑州, 450000; 2. 河南中医药大学, 河南 郑州, 450000;3. 呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心, 河南 郑州, 450000)

呼吸机相关性肺炎(VAP)指气管插管或气管切开患者接受机械通气48 h后发生的肺炎，是常见的医院获得性感染，致死率高，经济负担重[1-2]。在接受有创机械通气的患者中, 5%～40%的患者会发生VAP, 其病死率约为10%[3], 而与VAP相关的全因死亡率甚至可高达50%[4]。目前, VAP的主要治疗措施包括强效广谱抗生素治疗及辅助吸痰灌洗等对症治疗。常规吸痰灌洗在清除气道分泌物、保持呼吸道通畅和痰标本检测等方面有一定价值，但往往难以彻底清除下呼吸道堵塞物[5]。纤维支气管镜(简称纤支镜)肺泡灌洗术是在纤支镜治疗基础上对下呼吸道中的分泌物进行抽吸和灌洗，从而达到抗感染的目的。纤支镜肺泡灌洗术能够在直视下准确辨别肺部病灶部位，对肺部各亚段进行更深一步的检查和治疗，病原体检测阳性率更高，可指导抗菌药物的使用，从而在一定程度上避免广谱抗生素滥用[6-7]。研究[8-9]显示，纤支镜肺泡灌洗术能改善肺部血液循环，有效缩短VAP临床症状消失时间，缩短抗菌药物使用时间和住院时间，改善患者预后和生存率。本研究基于Meta分析系统性评价纤支镜肺泡灌洗术治疗重症VAP的效果，以期为纤支镜在重症VAP治疗中的临床应用提供循证医学证据。

1.1 文献纳入标准

① 研究类型为随机对照试验(RCT)研究、队列研究、横断面研究，无论是否采用分配隐藏法或盲法，均具有完整的病例资料，不限国家与地区，语言限定为中文和英文; ② 研究对象为重症VAP患者，符合《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南》[1]制定的VAP诊断标准; ③ 治疗措施方面，对照组采用西医常规治疗加常规吸痰治疗，试验组在西医常规治疗基础上配合纤支镜肺泡灌洗辅助治疗; ④ 结局指标包含有效率、病死率、ICU入住时间、住院时间、机械通气时间、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分、临床肺部感染评分(CPIS)、感染控制时间中的1项或几项。

1.2 文献排除标准

① 受试者为儿童的文献、动物实验相关文献等; ② 重复发表、数据重复或数据不全的文献; ③ 内容有明显错误的文献; ④ 试验组采用支气管镜肺泡灌洗以外的干预措施的文献。

1.3 文献检索方法

中文数据库包括中国知网(CNKI)、万方数字化期刊全文数据库(Wanfang)、维普中文期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(SinoMed), 英文数据库包括PubMed、Cochrane Library、Web of Science数据库。中文检索词为“重症、危重症、急危重症”“呼吸机相关性肺炎、呼吸机相关肺部感染、呼吸机肺炎”“纤支镜肺泡灌洗、纤维支气管镜、支气管镜肺泡灌洗”等，英文检索词为“critically ill、illness critical、Critical Illness”“Pneumonia、Ventilator-Associated、ventilator-associated pneumonia”“bronchoscope、bronchofiberscope”，检索采取“主题词”与“自由词”相结合的策略。

1.4 文献筛选与数据提取

2位研究员根据事先设定的纳入标准与排除标准统一检索策略后检索并筛选文献，通过阅读全文的方式进行数据提取与信息整理，有分歧时询问第3位研究员。主要提取信息包括纳入文献及研究对象的基本信息、随机方法、结局指标。

1.5 质量评价与风险评估

采用Cochrane评价手册Handbook 5.1.0中的“偏倚风险评估”工具进行评价，最终对文献做出“偏倚风险低”“偏倚风险高”“偏倚风险不确定”的判定。

1.6 统计学分析

采用Revman 5.4软件进行数据分析。采用I2评估各研究间异质性，当I2<50%或P>0.10时，采用固定效应模型,I2≥50%或P≤0.10表示异质性较大，采用随机效应模型并分析异质性原因，必要时可进行亚组分析或敏感性分析; 连续型变量和二分类变量分别采用均数差(MD)和风险比(RR)及95%可信区间(CI)作为统计量，所有效应量以P<0.05为差异具有统计学意义。

2.1 文献筛选纳入

检索CNKI、Wanfang、VIP、SinoMed、PubMed、Cochrane Library、Web of Science数据库后获得文献531篇(中文文献526篇、英文文献5篇)，剔除334篇重复文献后剩余197篇，阅读标题和摘要后再剔除不符合研究的文献171篇，最终纳入26项研究。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入文献的基本特征与偏倚风险评价结果

对26篇文献中的2组患者基线情况进行描述，基本特征见表1, 偏倚风险评价结果见图2。

表1 26篇文献的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率: 13篇文献[10, 14-16, 20, 22-23, 30-35]报道了有效率，有效率判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》和《中医病证诊断疗效标准》，总有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。13篇文献共纳入1 073例患者，其中试验组536例、对照组537例。异质性检验结果显示，各研究之间不存在异质性(P=0.23,I2=21%), 采用固定效应模型(RR=1.26, 95%CI为1.19～1.32), 假设检验示Z=8.45(P<0.001), 表明试验组总有效率高于对照组。见图3。

2.3.2 病死率: 3篇文献[11-13]报道了病死率，共纳入274例患者，其中试验组137例、对照组137例。异质性检验结果显示，各研究之间不存在异质性(P=0.53,I2=0%), 采用固定效应模型(RR= 0.40, 95%CI为0.20～0.79), 假设检验示Z=2.62(P=0.009), 表明试验组在降低病死率方面优于对照组。见图4。

2.3.3 ICU入住时间: 14篇文献[10, 15-16, 18, 21, 23-25, 28-29, 31, 33-35]报道了ICU入住时间，共纳入1 134例患者，其中试验组567例、对照组567例。异质性检验结果显示，各研究间存在较高异质性(P<0.001,I2= 80%), 采用随机效应模型(MD=-3.87, 95%CI为-4.50～-3.25), 假设检验示Z=12.21(P<0.001), 表明试验组在缩短ICU入住时间方面优于对照组。见图5。

2.3.4 住院时间: 6篇文献[11-13, 17, 20, 22]报道了住院时间，共纳入480例患者，其中试验组240例、对照组240例。异质性检验结果显示，各研究之间存在较高异质性(P<0.001,I2=88%), 采用随机效应模型(MD=-4.05, 95%CI为-5.30～-2.79), 假设检验示Z=6.32(P<0.001), 表明试验组在缩短住院时间方面优于对照组。见图6。

2.3.5 机械通气时间: 24篇文献[10-31, 34-35]报道了机械通气时间，共纳入1 951例患者，其中试验组975例、对照组976例。异质性检验结果显示，各研究间存在较高异质性(P<0.001,I2=87%)，采用随机效应模型(MD=-3.81, 95%CI为-4.25～-3.36), 假设检验示Z=16.71(P<0.001), 表明试验组在缩短机械通气时间方面优于对照组。见图7。

2.3.6 APACHE Ⅱ评分: 2篇文献[16, 32]报道了治疗后APACHE Ⅱ评分，共纳入154例患者，其中试验组77例、对照组77例。异质性检验结果显示，各研究之间存在异质性(P<0.001,I2=71%), 采用随机效应模型(MD=-3.18, 95%CI为-4.79～-1.57), 假设检验示Z=3.88(P<0.001), 表明试验组在降低APACHE Ⅱ评分方面优于对照组。见图8。

2.3.7 CPIS: 8篇文献[10, 16, 25-28, 30, 32]报道了治疗后CPIS, 共纳入613例患者，其中试验组306例、对照组307例。异质性检验结果显示，各研究之间存在较高异质性(P<0.001,I2=85%), 采用随机效应模型(MD=-1.72, 95%CI为-2.26～-1.19), 假设检验示Z=6.31(P<0.001), 表明试验组在降低CPIS方面优于对照组。见图9。

2.3.8 感染控制时间: 13篇文献[14, 17-24, 26-27, 29, 35]报道了感染控制时间，共纳入1 052例患者，其中试验组526例、对照组526例。异质性检验结果显示，各研究之间存在异质性(P<0.001,I2=67%), 采用随机效应模型(MD=-4.69, 95%CI为-5.14～-4.25), 假设检验示Z=20.61(P<0.001), 表明试验组在缩短感染控制时间方面优于对照组。见图10。

2.3.9 异质性探索: 对机械通气时间进行敏感性分析发现，剔除任意1篇文献均不能降低异质性，为进一步探讨异质性来源，针对治疗疗程(P=0.063)、病例数(P=0.184)、年份(P=0.004)、随机方法等进行Meta回归发现，年份为异质性较高的来源，究其原因可能与各项研究年份跨度大，随着时间推移，纤支镜肺泡灌洗术治疗VAP更加成熟，且总体文献质量不高有关。对ICU入住时间进行敏感性分析发现，剔除徐伟[16]研究和罗文恒等[25]研究后异质性明显降低，考虑这2项研究是异质性的来源，分析后发现与其方法学质量均较低有关。对CPIS进行敏感性分析发现，剔除任意1项研究均不能降低异质性，进一步对文献的临床资料、统计方法进行分析，发现各项研究间并无统一评分标准，评分受主观影响较大，考虑可能为异质性较高的来源。对肺部感染控制时间进行敏感性分析发现，剔除张志伟[24]研究后异质性明显降低，考虑该研究为异质性来源，原因可能是该研究试验组干预疗程与其他11项研究不一样。

2.3.10 发表偏倚评估: 针对有效率结局指标采用剪补法进行数据剪补并绘制漏斗图，进行Egger′s检验分析发表偏倚。剪补法共剪补出4篇研究，结果分析纳入16篇研究，结果较为稳健，剪补的研究落入无统计学差异的阴性研究区间，说明在真实事件中可能有部分阴性研究结果未发表。结合Egger′s检验结果(Z=2.03,P<0.001), 考虑存在发表偏倚。

VAP是临床常见的医院获得性感染，发病率高，致死率高，且医疗费用高。目前, VAP的治疗方式除常规抗生素治疗外，常采用常规吸痰灌洗辅助治疗，但存在一定弊端。近年来，纤支镜肺泡灌洗术被广泛应用于VAP的辅助治疗中，并取得了良好的疗效。本研究结果显示，纤支镜肺泡灌洗术治疗VAP在改善重要结局指标、提高治疗有效率、改善临床症状等方面优于常规吸痰治疗。

Meta分析结果显示，与常规治疗相比，加用纤支镜肺泡灌洗术在缩短VAP患者机械通气时间、ICU入住时间、住院时间、感染控制时间和降低CPIS、提高治疗有效率方面具有明显优势。VAP患者机械通气时，人工气道的建立易破坏呼吸道防御作用，使感染机会增加，且长时间机械通气可延长VAP患者住院时间并提高病死率[36]。重症患者入住ICU后常因无法进食而留置胃管，容易造成反流、误吸及分泌物滞留，增加感染风险[37]。此外有研究[38]发现, ICU中VAP的主要病原菌为鲍曼不动杆菌耐药菌，且细菌耐药风险会随着ICU入住时间延长而增加。本研究Meta分析结果显示，合理选用纤支镜辅助治疗VAP能够起到很好的治疗效果，甚至可避免不良事件的发生。

综上所述，纤支镜肺泡灌洗辅助治疗重症VAP可提高临床有效率、降低病死率，缩短ICU入住时间、住院时间、机械通气时间和感染控制时间，并降低APACHE Ⅱ评分、CPIS。但本研究存在以下局限: ① 纳入文献多数未明确报告随机分配、隐藏及盲法，且基本为中文文献，仅有1篇英文文献，可能对研究结论的真实性造成一定影响; ② 部分重要结局指标纳入文献过少，结论缺乏足够的数据支持; ③ 纳入文献中，试验组治疗方式、疗程不一导致文献临床异质性较高，一定程度影响研究结果; ④ 纳入文献仅有2篇提及住院费用，无法更合理地判定纤支镜辅助治疗VAP能否减轻患者的经济负担。因此，未来临床人员还应大力开展多中心、大样本、科研设计严谨的RCT, 从而更好地验证纤支镜肺泡灌洗术治疗重症VAP的安全性和有效性，并为重症VAP的临床治疗提供高质量的循证医学证据。