氢吗啡酮对肝癌患者肝动脉化疗栓塞术后的镇痛效果

韩海鱼， 刘玉娥

氢吗啡酮是半合成阿片类药物，作为一种强效阿片类镇痛药物，其用于产科、骨科及心胸外科等术后镇痛较吗啡更有优势［1-2］，但关于氢吗啡酮对肝癌患者肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）术后镇痛疗效的临床研究鲜见报道。本研究对比氢吗啡酮与吗啡在TACE术后镇痛的整体情况，为其在TACE术后镇痛中的临床应用提供依据。

1.1 临床资料

选择2016年1月至2022年1月晋中市第二人民医院介入血管科及山西省人民医院介入科肝癌TACE术后发生重度疼痛患者67例。入组标准：①明确诊断为原发性肝癌；
②术前无疼痛症状或视觉模拟评分法（VAS）疼痛评分≤3分；
③接受传统TACE（C-TACE）治疗或药物洗脱微球TACE（D-TACE）治疗；
④TACE术后出现重度疼痛VAS疼痛评分≥7分；
⑤术后使用吗啡或氢吗啡酮镇痛治疗。排除标准：①未行TACE治疗的肝癌患者；
②TACE术前VAS疼痛评分量表＞3分；
③各种原因未采用吗啡或氢吗啡酮镇痛；
④给予吗啡/氢吗啡酮镇痛后6 h内联合其他药物镇痛。

1.2 TACE及TACE术后镇痛

采用Seldinger技术，经右侧股动脉穿刺，置入5 F血管鞘，经血管鞘送入5 F RH导管选择性至腹腔干或肠系膜上动脉，明确肿瘤的供血动脉后，将5 F RH导管超选择至肝固有动脉或肠系膜参与肝脏肿瘤供血动脉分支内，先注入奥沙利铂水溶液，再使用微导管超选择插管至肿瘤的供血动脉。（C-TACE组）透视下经微导管慢慢注入表柔比星+罂粟乙碘油乳液；
D-TACE组选择直径100～300 μm加载表柔比星的聚乙烯醇栓塞微粒球，视术中肿瘤栓塞情况必要时用表柔比星+罂粟乙碘油乳液加强栓塞，栓塞至肿瘤染色消失及肿瘤供血动脉造影剂滞留，结束手术。TACE术后患者出现VAS疼痛评分≥7分的重度疼痛，5～10 min肌内注射吗啡10 mg或氢吗啡酮2 mg。监测血压、血氧饱和度（SpO2）、呼吸频率、心率；
分别于肌内注射吗啡或氢吗啡酮15 min、30 min、1 h及6 h观察患者的疼痛改善情况，并记录VAS评分量表，其他观察指标包括心率、呼吸频率、SpO2，血压较术前平静时下降的例数。

1.3 统计学方法

采用SPSS22.0统计软件。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，比较采用独立样本t检验；
计数资料采用卡方检验或Fisher精确概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

67例患者中，中国肝癌分期方案（CNLC）Ⅰb-Ⅱb期17例，Ⅲa-Ⅲb期50例，Ⅲa-Ⅲb相比Ⅰb-Ⅱb期更容易出现TACE术后重度疼痛（P=0.004）。吗啡组36例，男22例，女14例，年龄为（69.1±11.5）岁，Child评分为（6.53±1.30）分，术前VAS评分为（0.89±0.75）分；
氢吗啡酮组31例，男16例，女15例，年龄为（67.5±13.6）岁，Child评分为（6.71±1.28）分，术前VAS评分为（0.94±0.73）分；
两组性别、年龄、肝功能child评分及术前VAS评分差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

给药15 min、30 min及6 h后，接受C-TACE或D-TACE治疗患者氢吗啡酮组的VAS评分下降程度均优于吗啡组，同样，CNLCⅠb-Ⅱb期或Ⅲa-Ⅲb期患者的VAS评分下降程度氢吗啡酮组均优于吗啡组（均P＜0.05）。给药1 h后，接受C/D-TACE治疗患者的VAS评分下降程度氢吗啡酮组总体优于吗啡组（P=0.032）；
但接受C-TACE或D-TACE治疗患者的VAS评分下降程度两组差异均无统计学意义（均P＞0.05）；
给药1 h后，CNLC分期Ⅰb-Ⅱb期患者的VAS评分下降程度氢吗啡酮组与吗啡组差异无统计学意义（P=0.114），CNLC分期Ⅲa-Ⅲb期患者的VAS评分下降程度氢吗啡酮组优于吗啡组（P=0.007）。见表1。

表1 吗啡组及氢吗啡酮组VAS评分比较 （±s）

表1 吗啡组及氢吗啡酮组VAS评分比较 （±s）

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给予止痛药物后6 h内，吗啡组出现心率下降5例，血压下降5例，SpO2下降2例，呼吸频率下降1例；
氢吗啡酮组出现心率下降3例，血压下降2例，无SpO2及呼吸频率下降的患者。所有患者上述生命体征均在6 h内自行恢复。出现心率、血压、SpO2及呼吸频率下降的患者人数吗啡组多于氢吗啡酮组，但由于病例过少，未进行统计学分析。

CNLC分期Ⅰb-Ⅱb期或Ⅲa-Ⅲb期患者对于相同的止痛药物（吗啡/氢吗啡酮）VAS评分下降程度差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 不同CNLC分期患者对吗啡/氢吗啡酮VAS评分比较 （±s）

表2 不同CNLC分期患者对吗啡/氢吗啡酮VAS评分比较 （±s）

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TACE是治疗Ⅰb期-Ⅲb期原发性肝癌的主要方法之一，在Ⅱb期及Ⅲa作为一线推荐［3-6］。TACE术中及术后患者往往出现剧烈疼痛。有研究显示，TACE术后中重度疼痛发生率可达75%，需要给患者使用强效镇痛药物［6］。严重疼痛不仅影响治疗效果、降低患者的治疗满意度，而且容易引发严重的心脑血管并发症。如何在有效镇痛的同时，减少镇痛药物的使用剂量，降低相关不良反应的发生率，成为TACE术后镇痛的重点。肝癌患者TACE术后疼痛主要由术中使用的栓塞剂造成的靶器官缺血、损伤而释放疼痛物质或局部肿胀刺激肝脏包膜所致，而且栓塞剂用量越大、栓塞程度越高，越接近毛细血管水平，疼痛症状越重，但一般是可恢复的、短暂的、一过性的疼痛［7］。本研究中CNLC分期Ⅲa-Ⅲb期的患者TACE术后更容易出现重度疼痛，进一步验证了上述理论。这要求治疗药物应具有起效快、止痛强度大、无药物依赖性、不良反应低等特点。

盐酸氢吗啡酮是术后镇痛常用的阿片类药物，具有较强的镇痛效能。其属于长效半合成吗啡衍生物，是中枢高选择性的一种μ受体强激动剂，而且对受体存在小程度的作用，临床药理作用相当于吗啡，但是相比于吗啡，氢吗啡酮起效时间更短，在癌症晚期患者的治疗中，能够快速实现镇痛，临床应用中患者的满意度较高［8］。相关研究报道，氢吗啡酮已广泛用于外科、妇产科及骨科等术后的镇痛治疗［1，9-10］。经典阿片类药物吗啡是TACE术后常用的镇痛药物［11］，因此选择氢吗啡酮与吗啡对照，并探讨其临床应用效能。

本研究结果显示，氢吗啡酮组在给药15 min及30 min后患者VAS评分降低程度明显高于吗啡组。这与氢吗啡酮有较短的起效时间有关，氢吗啡酮在静脉注射后10～15 min起效，而吗啡在静脉注射后20～30 min起效。接受TACE治疗患者在给药1 h后氢吗啡酮组VAS评分降低程度优于吗啡组，但进行分层分析时发现，接受C/D-TACE治疗的患者两组VAS评分降低均差异无统计学意义，CNLC分期Ⅰb-Ⅱb期在给药1 h后，氢吗啡酮组与吗啡组VAS评分降低程度差异无统计学意义。出现这种结果有两种原因，一方面因为在分层分析时样本量减少；
另一方面可能在给药1 h后2 mg氢吗啡酮与10 mg吗啡镇痛效果相似。在给药6 h后，氢吗啡酮组患者VAS评分降低程度再次高于吗啡组，这与氢吗啡酮有较长的半衰期有关。氢吗啡酮的半衰期为2～3 h，而吗啡的半衰期为1.7～2.2 h。显然，氢吗啡酮的药代动力学特性更适合TACE术后的镇痛治疗。此外，对于相同的止痛药物（吗啡/氢吗啡酮），Ⅰb-Ⅱb期与Ⅲa-Ⅲb期患者在TACE术后疼痛的改善方面无差异。说明TACE术后出现重度疼痛的病例不存在因肿瘤分期不同而对于任一止痛治疗更敏感的情况。

研究表明，氢吗啡酮引起的皮肤瘙痒、恶心、便秘、呼吸抑制、头晕等不良反应明显少于吗啡［12-13］。一项meta分析表明，与吗啡相比氢吗啡酮在恶心、呕吐及皮肤瘙痒等方面有所改善［14］。本研究中，吗啡组出现血压、心率、SpO2及呼吸频率下降的例数多于氢吗啡酮组。但由于出现不良反应的病例过少，未进行统计学分析，这也是本研究的不足之处。

综上所述，氢吗啡酮可以有效减轻C-TACE及D-TACE术后不同肝癌分期患者的重度疼痛，其使用量小、起效时间及持续时间均优于经典阿片类药物吗啡，为TACE术后重度疼痛的镇痛提供一个良好的选择，值得临床推广。