SCA3/MJD一家系4代5例报告

陆素琴 董秋平 谈瑞生 朱学琴 陆斯旸

江苏省镇江市中医院神经内科 (江苏 镇江 212000)

脊髓小脑共济失调(SCA)是一种少见的、常染色体显性遗传的单基因神经系统疾病，病变部位主要在脊髓、脑干、小脑，占神经系统遗传病的10%～15%[1]。目前在全球已发现的 SCAs家系中，已发现超过40种亚型[2]，其中SCA3 占比例最多。本文将本地一家4代6名成员罹患本病或基因携带者报告如下：

1.1 先证者资料先证者Ⅲ6，男，镇江人，1984年11月出生。患者因“行走摇晃伴言语不清晰8年”于2022年2月22日到我院就诊。患者述2014年9月发现自己不能跳跃，逐渐出现行走不稳，经常摔倒，言语拖音，未予重视及诊治，后症情逐渐加重，出现肢体肌束震颤，晨起偶有视物重影，饮食呛咳，反应迟钝，四肢酸痛，影响日常工作生活，2017年7月至苏州九龙医院就诊，查体：双眼上视不能，瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，四肢肌力尚可，双下肢腱反射亢进，串联步态不稳，肢体感觉正常，查头颅MRI无异常(未见报告及相关影像资料)，查脊髓小脑共济失调相关基因的CAG重复数，结果显示(见表1)：ATXN3 基因(CAG)n三核苷酸重复数为26/75次，一个等位基因正常(26次；
正常重复数≤44次)，另一个异常扩展(75次；
异常重复数≥61次)，诊断为“遗传性脊髓小脑共济失调[Marie共济失调]”。

先后至上海瑞金医院、湖南湘雅医院等地求治，症情逐日加重，言语拖沓、音节卡顿，走路摇摆似企鹅状，予“安坦、巴洛芬”口服,初期症情明显好转，1周后症情反复又作。2021年随病情进展，严重影响日常生活工作，行走宽基底、前后摇晃，易跌倒，需搀扶或借助辅具行走，周身乏力，肌肉僵硬，轻度凸眼，不能上视，眼球轻度水平震颤，视物重影，后枕部昏沉不适，反应迟钝，饮食呛咳，言语拖沓卡顿，卧位时不会自主翻身，并感胸闷，呼吸困难，大小便正常，睡眠障碍，易夜醒3～4次(02:00～04:00)，查体：宽基步态，舌头轻度颤动，构音障碍，双眼球轻度水平震颤，眼球上视受限，颅神经检查无异常，四肢肌力正常，上肢肌张力正常，双下肢肌张力亢进，四肢腱反射活跃，双侧肢体深、浅感觉基本正常，双侧巴氏征(+)，查多克征(+)，余病理征未引出。共济运动：双侧指鼻试验睁眼、闭眼均(+)，轮替试验可，双侧跟膝胫试验(+)。Romberg征睁眼、闭眼均(+)，一字步不能。2002年3月7日在我院查头颅及全脊髓MRI无明显异常(片号：2201899)。现服“安坦、巴洛芬、辅酶Q10”、B族维生素，并采用中药口服及我院进行康复PT(运动疗法) 、经颅磁刺激等物理疗法。

1.2 家系调查该家系江苏省镇江市人，非近亲婚配。全家系四代共17人，患病5人，其中男性2人，女性3人；
另有1名未成年者为基因携带者，见图1。

图1 SCA3先证者及其家系遗传图谱。图2 Ⅱ7小脑蚓部间隙增宽(2017年)。图3 Ⅱ7小脑扁桃体蛛网膜间隙增宽(2017年)

Ⅰ1为家族中追溯到的第一个患者，起病年龄追问不清，初起走路不稳，渐出现语言不清，58岁摔跤后卧床不起，72岁故去。

Ⅱ7是先证者Ⅲ6的母亲，现年61岁，45岁起病，目前可借助助行器行走。起病时从行走不稳开始，双膝关节疼痛，以右膝为重，活动略受限，行走时双膝疼痛加重，疼痛剧烈，伴腰背部僵紧，多方就医，曾在2016年7月在镇江市某院行“右膝关节镜手术”。术后症情不缓解，逐渐出现蹒跚步态，言语含糊，眼睛上视受限，2017年9月7日在镇江市中医院查头颅MRI提示：小脑萎缩(片号：109679，见图2～图3) 。

2017年因其子、先证者Ⅲ6确诊后，该患者于2019年2月在上海瑞金医院行分子遗传学检验(见表1)，报告提示：ATXN3 基因(CAG)n三核苷酸重复数为25/71次，一个等位基因正常(25次；
正常重复数≤44次)，另一个异常扩展(71次；
异常重复数≥61次)，确诊为“脊髓小脑共济失调3型”。2020年12月又至中南大学湘雅医院诊治，查体：言语含糊，记忆力、定向力、计算力正常，双眼可见水平方向粗大震颤，眼球上视受限，颅神经检查无异常，双侧掌颏反射(-)，吸吮反射(-)，四肢肌力正常，上肢肌张力正常，双下肢肌张力稍弱，四肢腱反射减弱，双侧肢体深、浅感觉基本正常，双侧巴氏征(+)，查多克征(+)，余病理征未引出。共济运动：双侧指鼻试验睁眼、闭眼均欠稳准，轮替试验可，双侧跟膝胫试验欠稳准。宽基地、痉挛步态，Romberg征睁眼、闭眼均(+)，一字步不能。肌电图：BAEP：双侧脑干听觉诱发电位未见明显异常；
VEP：双侧视觉诱发电位未见明显异常；
SEP：双下肢深感觉通路受累；
NCV：所查上肢肌神经源性损害；
SSR：双下肢皮肤交感反射异常。因头晕严重，未完成磁共振3D-T1加权成像，但平扫影像示小脑萎缩(摘录中南大学湘雅医院41病区住院病历，病历号：1601258)。

Ⅱ1是Ⅰ1长女、Ⅱ7的大姐，45岁后语言拖沓，行动缓慢，50岁卧床不起，现在76岁，目前是胃癌术后。

Ⅱ3是Ⅰ1长子，Ⅱ7的大哥，55岁起病，起病方式与临床症状与Ⅱ7相同，60岁卧床不起，现在72岁，目前是结肠癌术后。

Ⅳ1是先证者Ⅲ6的儿子，4岁，家人担忧故而行脊髓小脑共济失调(SCA)基因动态突变检测(单项)，表1结果显示ATXN3 基因(CAG)n三核苷酸重复数为15/71次，一个等位基因正常(15次；
正常重复数≤44次)，另一个异常扩展(71次；
异常重复数≥61次)；
目前孩子无特殊不适症状和主诉。

脊髓小脑性共济失调(SCA)是一组具有遗传异质性的常染色体显性遗传神经退行性疾病，全球患病率为0-5例/10万人，我国患病率还没有相关数据[3]。大多数国家以SCA3的比例最高，我国也不例外，在汉族人群SCA最新基因频率分布中，SCA3占比62.09%[4]，而在我国南方SCA3型占比42.0%[5]。

SCA3又称马查多-约瑟夫病(MJD)，是由于ATXN3基因编码序列中(CAG)三核苷酸重复数异常扩增，从而导致相应编码蛋白近羧基端多聚谷氨酰胺链(PolyQ)异常增多所致，主要损害桥脑和脊髓小脑束[6]。其临床表现除了进行性共济失调，继而出现精细运动障碍，发音困难，眼震、复视及“anticipation(遗传早现)现象等SCA共性外，SCA3还具有肌阵挛、面肌及舌肌纤颤，凸眼、凝视障碍等特有症状。基因诊断已经成为SCA确诊及分型的金标准[7]，多推荐采用系统的 SCA基因检测，在已知家族中特定的SCA基因型等特殊情况下，或某一种SCA 的地区流行率较高，也可进行有针对性的单一基因检测[3]。正常时人群CAG重复次数不超过41次[8]，SCA患者的CAG重复次数多数>60次[9-10]，在有关中国汉族人群SCA亚型致病基因的CAG病理重复次数范围的研究表明，SCA3/MJD患者CAG病理重复次数在49～86次范围，平均(73.84±5.07)次[4]，且扩增次数与发病年龄呈负相关关系[3]。

本报告一家系4代起病特点：(1)起病隐匿，缓慢进展。(2)家系中患者以步态不稳起病，随着病情进展，精细运动障碍，言语障碍，也可有复视、眼球活动障碍，部分有凸眼、舌颤现象。(3)颅脑MRI主要表现为小脑萎缩, 以蚓部萎缩显著，而脑干无萎缩，为较典型的SCA的影像学表现[11]；
家系患者也有颅脑影像学完全正常的现象，与SCA3部分患者也可出现颅脑影像学完全正常的相关文献报道相符[12-13]。(4)家系中多人发病，男女比例为2:3，三代SCA3型基因座位上的CAG重复数在71～75次之间，均超过正常范围，其中是第四代就采用了单一基因检测。此家系临床症状及三代基因检验结果均与SCA3相符，故此SCA3/MJD确诊。(5)anticipation遗传早现特点：同一家系中发病年龄逐代提前，第4代未成年孩子是基因携带者，目前无特殊表现，应在持续关注中。

目前没有可阻止或延缓 SCA进展的方法，临床主要采用保护神经、改善共济失调、肌阵挛等药物对症治疗，针对改善患者的步态、协调和平衡能力、姿势的康复治疗以及经颅磁刺激(TMS)等物理治疗，能够改善患者的平衡与协调功能，防止肌萎缩和关节挛缩，延缓病情恶化速度。干细胞移植治疗、深部脑刺激(DBS)神经调节治疗等还需要进一步的临床试验加以验证。随着基因技术的快速发展，未来基因修饰治疗等技术有望从根本上治愈该病。