基于临床试验注册平台的脑卒中后康复运动治疗：近20年特征分析

王 卉，冯玉婷，于永沛，胡陈华，陶立元*

1 北京大学第三医院临床流行病学研究中心，北京 100083；
2 北京中医药大学中医学院，北京 100029；
3 北京大学临床研究所，北京 100083；
4 中国药科大学，江苏南京210009

随着我国老年人口数量越来越多，脑卒中逐渐成为危害我国老年人的一种主要疾病。有关研究资料显示，75%左右的脑卒中存活患者存在大脑功能障碍，其中运动功能障碍者所占比例最高［1］。运动功能障碍是脑卒中后常见的并发症，包括偏瘫、舞蹈样动作、共济失调、痉挛和动作不协调等［2-3］。运动功能障碍的发生会显著降低脑卒中患者的生活水平，同时给脑卒中患者的家庭带来严重经济负担和精神负担。现代脑血管疾病的研究和发展不仅要求抢救和延长患者的生命，而且期望通过康复医学的早期介入进一步提高病人的生存和生活质量［4］。循证医学证实康复训练能够减轻脑卒中后的功能残疾，待病情平稳后可以早期介入［5-6］。如运动疗法、功能锻炼等干预措施对脑卒中后偏瘫患者的平衡能力均有显著疗效［7-8］。本文检索了中国临床试验注册平台和美国临床试验注册平台的数据信息，检索近20年来脑卒中后康复运动治疗的相关临床试验注册现状，探索临床试验特征并进行趋势分析，旨在为脑卒中康复运动治疗的相关临床研究设计提供参考。

1.1 数据来源与检索策略

国际临床试验注册平台（International Clinical Trials Registry Platform，ICTRP）是由世界卫生组织（World Health Organization，WHO）牵头成立，由一级注册机构及合作注册中心组成，其包含美国临床试验注册平台（www.clinicaltrials.gov）、欧盟临床试验注册平台（EU-CTR）、中国临床试验注册平台（www.chictr.org.cn）等21 个平台［9］。ICTRP 平台向全球注册者分配唯一识别号，供使用者检索［10］。美国临床试验注册平台是全球最大临床试验注册库，收录了全球由国家拨款或私募经费资助的各项试验目录［11-12］。中国临床试验注册平台是国家卫生健康委支持的国家临床试验注册中心，是WHO 国际临床试验注册协作网一级注册机构。

本文以美国临床试验注册平台和中国临床试验注册平台的网上注册库为资料检索来源，检索范围包括上述两平台中所有的临床试验。检索以关键 词“rehabilitation”“stroke”和“active OR physical OR movement OR motor”进行。检索时间范围为2002年1月1日—2022年1月28日。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①美国临床试验注册平台和中国临床试验注册平台注册的脑卒中康复运动治疗临床试验；
②试验类型为干预性研究。

1.2.2 排除标准 ①脑卒中后心脏康复、肺部康复、营养支持等其他器官系统康复治疗临床试验；
②观察性研究；
③脑卒中康复运动相关的机制或原理类研究。

1.3 资料提取

提取临床试验相关内容包括：注册号、试验题目、注册状态、研究结果、干预类型、干预措施数量、结局指标、试验类型、中心数、注册地区分布（是否国际多中心）、受试者数量、资助来源、试验设计、注册日期等信息。

1.4 统计学方法

本研究采用SPSS 26.0 进行数据统计分析。按照研究注册的时间每10 年为1 组，将其分为2002—2012年和2013—2022年，进行组间特征比较。采用例数（百分比）的形式对计数资料进行统计描述，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法进行。所有检验以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 注册临床试验时间分布及目前研究状态

共检索到脑卒中后康复运动治疗相关临床试验1 027 项，其中美国临床试验注册平台注册的研究数量（977 项）明显高于中国临床试验注册平台的注册数量（50 项）。剔除不符合入排标准的研究204项，共纳入合格的研究823项。研究的时间分布显示，2002年开始有临床试验注册，在最初5年的注册总数量仅25 项，总体呈逐年上升趋势，2019 年达到峰值状态。总体而言2010—2019 年为快速增长期，随后趋于平稳。美国临床试验注册平台与中国临床试验注册平台相比而言，其注册数量（786 项）明显高于中国注册平台（37项）。见图1。

图1 脑卒中康复运动临床试验注册时间年度分布情况分析Figure 1 Analysis of distribution of clinical trials annual registrated of kinesiotherapy after stroke rehabilitation

从目前的研究状态来看，大部分研究已完成入组或处于入组状态：完成入组408项（49.57%），入组中166 项（20.17%）；
暂停有4 项（0.49%），终止研究有34 项（4.13%），其他研究状态如未知状态115 项（13.97%），退出13项（1.58%），未入组83项（10.09%）。

2.2 注册临床试验设计及盲法应用情况分析

近20年来，脑卒中后运动治疗领域临床试验设计以随机对照设计为主（654 项，79.47%），其次为单组目标值设计（132 项，16.04%），其他研究设计类型为非随机对照设计（33 项，4.01%）、序贯设计（3 项，0.36%）和交叉设计（1 项，0.12%）。2002—2012 年的数据与2013—2022年的数据相比，组间差异无统计学意义（P＝0.460）。见表1。

在盲法的设计上，以结局评价者盲占比最高（占37.91%），其次为开放试验（28.92%）和单盲设计（占14.70%）。与2002—2012年的情况相比，2013—2022年的研究中开放试验占比有所升高（从22.45%增至30.33%），组间差异有统计学意义（P＝0.012）。见表1。

表1 脑卒中康复运动临床试验设计类型及盲法应用情况［n（%）］Table1 Types of clinical trial design and application of blinding methods in kinesiotherapy after stroke rehabilitation［n（%）］

2.3 注册临床试验其他相关特征分析

在样本量上，大部分研究的样本量＜50 例（58.69%），其次为50～99 例（26.85%），≥100 例的研究占比最少（14.46%）。2002—2012 年与2013—2022年情况类似，组间差异无统计学意义（P＝0.831）。见表2。

在干预措施类型上以设备类干预为主（42.41%），且与2002—2012 年相比，2013—2022 年中设备类干预有所上升，组间差异有统计学意义（P＝0.033）。在干预措施数量上以2 种干预措施为主（47.75%）。在资金来源上，与2002—2012年相比，2013—2022 年中政府和企业资助类研究有所下降，而医院资助类研究有所上升，组间差异有统计学意义（P＜0.001）。见表2。

在地理分布上，大部分研究开展于美洲地区（35.97%，以美国为主），其次欧洲（30.38%）和亚洲地区（24.18%）。但与2002—2012 年相比，2013—2022 年美洲地区注册研究占比有所下降，欧洲和亚洲地区注册研究则有所上升，组间差异有统计学意义（P＜0.001）。见表2。

表2 参与临床试验人数以及干预措施、资金来源与地理分布情况［n（%）］Table 2 Number of participants，interventions，funding sources，and geographic distribution in clinical trials［n（%）］

2.4 注册临床试验主要干预措施与评价指标分析

本研究纳入的注册临床试验共涉及50余种干预措施，其中机器人辅助康复治疗占比最高（15.43%），其次为综合治疗（13.73%），虚拟现实技术（6.93%）。与2002—2012年情况相比，2013—2022年增长较快的有虚拟现实技术、脑机交互和镜像治疗等，不同年份间差异有统计学意义（P＝0.039）。其他个别干预措施由于例数较少未完全列出，主要干包括以下几类：智能软件辅助（1.46%）、神经生物反馈（0.61%）、本体感觉训练（0.97%）、肌力训练（0.61%）、可穿戴设备训练（0.73%）等。见表3。

在主要评价指标上，以运动功能评分和运动功能测试为主，分别占比为42.53%和23.69%。与2002—2012 年情况相比，2013—2022 年增长较快的是认知行为量表评分和安全性评估，而运动功能评分则下降较多，但不同年份间差异有统计学意义（P＝0.018）。其他评价指标包括：视觉评分（0.73%）、生活质量评分（0.61%）、呼吸肌最大压力值（0.61%）等。见表3。

表3 注册临床试验主要治疗措施与评价指标分布情况［n（%）］Table 3 Distribution of main treatment measures and primary outcome in registered clinical trials［n（%）］

运动疗法的早期介入，可促进患肢的神经功能恢复，提高患者肌力，降低致残率，减少后遗症，提高脑卒中患者的生活质量和肢体功能［13］。本调查结果显示，近20年来在临床试验注册网站上注册登记的康复运动治疗呈逐年增长趋势，特别是在2019年达到了611 项，其中以器械临床试验居多。从国家或地区分布来看，注册脑卒中运动治疗的临床试验国家或地区主要集中在欧美国家，其次为中国台湾；
而中国大陆在美国临床试验注册平台上注册的项目数量较少，同时国际多中心研究也相对较少。此类研究主要资金来源为学校或医院的单位资助，其次为企业资金，国家层面的资金投入较少。经费不足往往是临床试验无法顺利完成的一个重要原因。因此，国家或地方政府应该从政策和经费上多支持康复运动治疗的临床试验研究。

研究对象的入组情况显示完成入组的研究占比约50%，其他均为未完成研究对象入组，有近20%的研究为研究对象入组中。经分析这可能与康复运动治疗的临床试验开展时间较晚有关，其中从2018—2022年开展的项目有399项（59.02%）。

研究结果显示，医疗器械类登记的临床试验最多，其次为行为干预，最后为药物治疗。药物治疗主要以缓解肌肉痉挛的药物治疗为主，中医药治疗在美国临床试验网站上仅有6 项，其余113 项均为综合干预治疗。常见的综合干预治疗包括功能性电刺激联合上臂训练、机器人辅助康复联合经颅直流电刺激治疗、镜像治疗、虚拟现实技术、限制诱导治疗、有氧锻炼联合认知训练、音乐治疗联合运动想象、镜像治疗联合震动扰动以及限制诱导运动、药物治疗语言治疗联合经颅磁刺激等［14-20］。该结果提示临床康复实践更倾向于采用多项联合康复治疗措施来达到最佳康复效果。

从研究设计类型上看，随机对照研究（randomized controlled trials，RCTs）设计和单组目标值法设计占了较大比例。RCTs 研究结果对指导临床实践和药物应用往往有着重要意义，在临床证据中级别最高［21］。康复运动治疗的研究设计主要以结局评价者盲法和非盲法的开放试验为主，其主要原因是康复运动治疗临床试验大部分研究为器械临床试验，较难像药物一样设置安慰剂和盲法，因此采用开放非盲或结局指标评价者盲的设计较多。

临床试验注册网站上登记的研究以上、下肢机器人辅助康复为目前研究最多的干预方式，其次以脑机交互以及智能计算机辅助软件治疗研究项目数在逐年增加。人工智能应用于医疗行业，深入洞察医学知识和医学数据，将助力解决疾病监测或健康管理、医学影像辅助诊断、疾病预测和康复治疗等医疗健康领域的多重难题［22］。后10 年增长较为迅速的治疗类型有虚拟现实技术、脑机交互和镜像治疗，居家远程康复治疗也呈现逐年增加的趋势。居家远程康复治疗在近几年迅速增长可能与新型冠状病毒疫情背景下，治疗由医院康复逐步转移至居家或远程线上康复的方式有关。

康复运动的主要评价指标主要分为运动功能评分、平衡功能评分、认知行为改变、生活质量评估以及安全性不良事件等方面进行评估，多数采用国际公认的一些功能评分量表（如Fugl-Meyer 运动功能评分、BI 指数功能评分量表、Ashworth 评分、Berg平衡量表）、行为依从性量表以及脑卒中后生活质量评分量表等进行评估［23-26］。康复运动类研究的评价指标相对于药物临床试验而言有一定的主观性，容易出现评价者偏倚，在临床试验方案设计中采用盲法评价可提高结局指标的评价客观性［27］。

综上所述，康复治疗领域中脑卒中后康复运动治疗相关临床试验研究处于快速增长期，本研究通过对脑卒中后康复运动治疗临床试验注册情况进行全方面地统计分析，有助于了解近20年脑卒中后康复运动治疗在美国临床试验注册平台和中国临床试验注册平台的注册情况、发展趋势以及主要干预方法和评价指标的选择。然而本研究也存在一定的局限性，首先本研究只分析了居于前列的主要治疗方法及评价指标，其次本研究仅分析了2个注册平台的数据，无法反映其他注册平台的情况。