罕见抗体自身免疫性脑炎临床特征分析

商丹丹 李艳 段智慧 刘瑞华 刘德全 张许平 李韶

自身免疫性脑炎（Autoimmune encephalitis，AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，占脑炎的10%～20%[1]。常见的疾病亚群包括：针对细胞表面或突触蛋白的自身抗体相关性脑炎，最常见的为抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎，约占AE的80%[1]；
细胞内抗原抗体介导的副肿瘤综合征[1，2]。随着检测技术的发展，越来越多细胞表面自身抗体介导的AE被发现，除了最常见的NMDAR抗体外，还包括抗γ-氨基丁酸B受体（GABABR）抗体、富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（LGI1）抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）抗体以及抗二肽基肽酶样蛋白6（DPPX）抗体、抗接触蛋白相关蛋白-2（CASPR2）抗体等[2]。随着临床认识的提高，目前抗NMDAR抗体相关脑炎及抗LGI1抗体相关脑炎已被临床所熟知，但部分少见抗体介导的AE表现为特定的临床综合征，发病率低，容易被漏诊、误诊。本研究通过回顾性分析我院近年来确诊的抗神经元细胞表面抗体相关AE，总结除抗NMDAR抗体及LGI1抗体之外的AE患者的临床特征及辅助检查特点，以提高对该疾病的认识。

1.1 研究对象收集2019～2021年我院确诊的抗神经元细胞表面抗体相关AE患者。所有患者诊断均符合《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》的诊断标准及排除标准[2]。剔除抗NMDAR抗体及LGI1抗体相关AE患者。

1.2 方法所有患者均行头颅核磁及脑电图检查，脑脊液细胞学、生化检查，部分患者行肌电图检查。外送金域检验或圣元医学检验实验室检测血或（和）脑脊液AE相关抗体（抗 NMDAR抗体、抗LGI1抗体、抗GABABR抗体、抗 AMPAR抗体、抗CASPR2抗体）。回顾性分析符合标准患者的临床症状、实验室及影像学检查结果、神经电生理检查结果及后续治疗和随访情况。

共收集AE患者18例，其中抗NMDAR抗体阳性12例（66.7%），抗LGI1抗体阳性2例（11.1%），抗CASPR2抗体阳性2例（11.1%），抗AMPAR合并NMDAR抗体阳性1例（5.6%），抗GABABR抗体阳性1例（5.6%）。共4例罕见抗体相关AE患者纳入本研究，其中1例合并桥本甲状腺炎。

2.1 临床表现、治疗及随访4例患者发病年龄在22～72岁，病程1周～3年，均为急性或亚急性起病，病情逐渐加重，其中1例抗CASPR2抗体阳性患者表现为Isaacs综合征，发作性肌肉颤搐、痉挛及疼痛，因患者年轻，拒绝激素冲击治疗，予以丙种球蛋白0.5g·kg-1·d-1，冲击治疗5d，其后予以泼尼松片1mg·kg-1·d-1口服，每2周减5mg直至减停，同时口服卡马西平对症治疗，症状减轻，发作明显减少；
1例抗CASPR2抗体阳性患者表现为顽固性低钠血症、严重失眠、烦躁以及全身神经性疼痛、肌肉痉挛、心律失常、多汗、心慌症状，诊断为Morvan综合征，予以甲泼尼龙1.0g/d冲击治疗，每3d倍减，直至以泼尼松片1mg·kg-1·d-1口服，每2周减5mg，患者2月后复查，全身疼痛减轻，仍有低钠血症及烦躁、失眠症状，予以加用硫唑嘌呤50mg/次，2次/d，长期维持治疗，激素继续逐步减量至停用，1年后复查，症状自觉减轻，但自主神经症状无明显改善；
1例抗GABABR抗体阳性患者，病程早期仅表现为睡眠增多，稳定5个月后病情迅速进展，出现发作性言语不清、精神异常（既往报道较少见），因确诊至发病已5个月，入院后出现意识障碍及难治性癫痫，数天后患者死亡；
1例抗AMPAR合并NMDAR抗体阳性患者，表现为边缘性脑炎特征，同时合并畸胎瘤，予以甲泼尼龙1.0g/d冲击治疗，每3d倍减，减量至泼尼松片1mg·kg-1·d-1口服，同时联合丙种球蛋白0.5g·kg-1·d-1，冲击治疗3d，在激素减量至小剂量口服后予以畸胎瘤切除术，术后激素治疗半年停药，症状缓解。

2.2 辅助检查病例2有特异性神经性肌强直肌电图改变：双胫神经、腓总神经F波后可见后发放，其他3例患者未见异常自发电位，主动募集反应正常。4例AE患者详细辅助检查见表1。

表1 4例AE患者辅助检查结果

本研究发现最常见的AE为抗NMDAR抗体相关脑炎（66.7%），其次为抗LGI1抗体脑炎和抗CASPR2抗体脑炎。随着检测技术的发展，已经有10余种抗神经元细胞表面或突触蛋白的抗体被知晓[3]，可导致特定的临床综合征，且不同抗体之间症状有重叠。CASPR2可表达于中枢与周围神经系统，因此临床表型谱较广。在中枢神经系统，CASPR2 主要分布于海马、白质神经节近旁区、小脑等处[4]，可出现边缘性脑炎、小脑功能障碍等特征。同时其可表达于周围神经有髓纤维的轴突，出现相对特征性的Isaacs综合征，表现为肌肉颤搐、束颤，在肌肉收缩时出现痛性痉挛，肌肉松弛受损（假性肌强直），也可出现肌肉无力，血清肌酸激酶水平升高，部分伴随自主神经受累症状，肌电图可出现特征性二联、三联或多联突发的运动单位电位，F波检测后可见后放电现象[5]。若中枢和周围神经系统同时受累，可出现Morvan综合征[6]。本研究中2例抗CASPR2抗体阳性患者，其中病例1为中老年男性，表现为Morvan综合征；
病例2为青年女性，表现为Isaacs综合征，同时出现特异性神经性肌强直肌电图特征。既往研究提示抗CASPR2抗体相关脑炎多发生于男性，占80%～90%，若发生于女性，则年龄更小[7]，本研究1例男性患者年龄为57岁，1例女性患者为25岁。并且2例患者经免疫治疗后症状均得到改善，同时病例2合并桥本甲状腺炎，更提示其发病与免疫相关。值得注意的是Isaacs综合征及Morvan综合征临床均较少见，容易被误诊及漏诊。

抗GABABR抗体相关脑炎发病率尚不清楚，有研究仅在0.2%的疑似AE患者中发现GABABR-IgG[8]，高发年龄在60～70岁，男性略多于女性，约50%患者有肿瘤，多为小细胞肺癌[9，10]。临床上急性起病、进行性加重及表现符合边缘性脑炎特征的AE患者均可出现强直阵挛性癫痫发作，其中62%和48%的患者可观察到癫痫持续状态及难治性癫痫持续状态[11]。其他表现包括小脑性共济失调、快速进展性痴呆、视阵挛-肌阵挛综合征、肌阵挛、自主神经功能障碍、意识水平降低、睡眠障碍、脑干脑炎、语言障碍和其他局灶性神经功能障碍[8～11]。本研究中病例3早期仅表现为睡眠增多，稳定5个月后病情迅速进展，出现发作性言语不利及精神行为异常，持续时间从10余分钟逐渐增加至数小时，既往研究较少报道，早期容易被误诊。

抗NMDAR抗体相关脑炎相对较常见，女性多于男性，儿童及青年多发，表现为精神行为异常、癫痫发作、近记忆力下降、言语障碍、运动障碍、中枢性低通气等，青年女性多合并畸胎瘤，头颅核磁可正常或边缘叶、皮质下点片状异常信号，部分可出现白质、脑干脱髓鞘样改变[2，12]。而抗AMPAR抗体相关脑炎临床较少见，具体发病率不详，典型的表现是边缘性脑炎，其特征性症状是健忘、意识错乱、行为异常，伴有或不伴有癫痫发作，或神经精神障碍，包括精神病、妄想、缄默症、躁郁症等。甚至有患者会出现癫痫持续状态和暴发性脑炎[13～15]。也有研究显示该型AE患者头颅核磁正常，或表现为单侧或双侧 T2/FLAIR中颞叶高信号，或多部位弥漫性高信号[14，15]。本研究中病例4为青年女性，临床表现符合边缘性脑炎，头颅核磁提示双颞叶异常信号，且合并畸胎瘤，免疫治疗及畸胎瘤切除术后症状完全缓解。虽然其血清和脑脊液中检测到抗NMDAR及AMPAR双抗体，但结合患者症状及影像学特征，考虑抗NMDAR抗体更可能为责任抗体。

总之，临床中出现周围神经过度兴奋症状及四肢难以解释的疼痛时应警惕抗CASPR2抗体相关脑炎可能，合并难治性癫痫的AE患者应高度怀疑抗CABABR抗体相关脑炎。及时抗体检测，有助于明确诊断，尽早免疫治疗及改善预后。