补血升白方联合针刺三阴交对直肠癌术后化疗药物所致患者白细胞减少症的影响

施 敏，张红芬，陈 红，王 锦，高 蔚，卢 昕

(武汉市第一医院胃肠外科，湖北 武汉 430022)

白细胞减少症为恶性肿瘤化疗后最为常见的并发症之一，其以白细胞计数降低为特征，可有神疲乏力、心悸及头晕等临床症状[1]。目前，西医对于化疗后白细胞减少症的治疗以口服升白细胞药物或皮下注射粒细胞集落刺激因子为主，但此治疗方案的升白细胞效果短暂，且为时间依赖型，故疗效并不理想[2-3]。化疗后白细胞减少症属中医学“血虚”或“虚劳”范畴，中医学认为久病体虚加之药毒所伤，导致气血亏虚、脏腑亏损、阴阳失和，发为本病。根据本病患者的证候特点，临床常将本病分为心脾两虚、气阴两虚、脾肾阳虚、肝肾阴虚等证型，根据患者症候特点辨证论治，均可有效改善患者症状[4-5]。本研究在直肠癌术后化疗所致白细胞减少症患者的治疗中，应用补血升白方联合针刺三阴交疗法，以期提高临床疗效，现报告如下。

1.1 一般资料 应用随机数字表法将2020年1月至2022年4月武汉市第一医院收治的120例直肠癌术后化疗所致白细胞减少症患者分为两组，每组60例。对照组男37例，女23例；
年龄49～72岁，平均(59.89±6.53)岁；
直肠癌病程2个月至7年，平均(3.03±1.16)年；
TNM分期：Ⅱ期29例，Ⅲ期31例。观察组男39例，女21例；
年龄50～73岁，平均(60.15±6.68)岁；
直肠癌病程3个月至8年，平均(3.16±1.09)年；
TNM分期：Ⅱ期30例，Ⅲ期30例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。白细胞减少症西医诊断标准[1]：临床表现以乏力、头晕为主，常伴有食欲减退、四肢酸软、失眠多梦、低热心悸、畏寒腰酸等症状；
白细胞计数(WBC)持续低于4×109/L。气阴两虚证诊断标准[6]：主症见神疲乏力、心悸、失眠、自汗盗汗、咽痛、口糜等；
次症见面色少华、五心烦热等，舌质淡，苔薄白，脉细数。病例纳入标准：①经病理学检查明确诊断为直肠癌，已行结肠癌根治术治疗；
②结肠癌术后化疗白细胞降低，符合白细胞减少症的诊断标准；
③符合白细胞减少症气阴两虚证的诊断标准；
④年龄45～75岁；
⑤卡诺夫斯基的功能状态评分(Karnofsky,KPS)>60分；
⑥预计生存期>3个月；
⑦患者签署知情同意书。排除标准：①因血液系统疾病或感染等非化疗药物所致白细胞减少症者；
②未接受化疗治疗者；
③合并急性心肌梗死、心力衰竭、脑出血等严重心脑血管疾病者；
④合并严重肝肾功能损伤者；
⑤合并急、慢性感染者；
⑥无法耐受中药及针灸治疗者；
⑦合并神经系统疾病或意识障碍者。

1.2 治疗方法 所有患者的化疗治疗方案均应用FOLFOX方案，即化疗第1天给予注射用奥沙利铂(国药准字H20133247)静脉滴注治疗，130 mg/m2；
化疗1～14 d，给予卡培他滨片(国药准字H20133361)口服，1000 mg/m2，2次/d；
随后停药7 d。以21 d为1个化疗周期。

1.2.1 对照组：给予重组人粒细胞集落刺激因子注射液(国药准字S20010017)皮下注射，200 μg/次，1次/d。

1.2.2 观察组：给予重组人粒细胞集落刺激因子注射液联合补血升白方及针刺三阴交治疗。重组人粒细胞集落刺激因子注射液治疗方案同对照组。补血升白方组成：人参、黄芪各30 g，当归、远志、熟地、白术、炙甘草各15 g，陈皮、肉桂、茯苓、白芍、五味子各10 g，生姜、大枣各6 g。随症加减：神疲乏力者，加山药、枸杞子各10 g；
心悸者，加丹参、丹皮各10 g；
失眠者，加酸枣仁、夜交藤各20 g；
自汗者，加防风10 g、牡蛎20 g；
五心烦热者，加山药、泽泻各10 g。每日1剂，水煎300 ml，分早、晚2次温服，150 ml/次。针刺三阴交方案：选取双侧三阴交，消毒后直刺，平补平泻，得气后留针30 min，1次/d，连续治疗5 d后休息2 d。

1.3 观察指标

1.3.1 中医症候积分及KPS评分：应用白细胞减少症症状分级量化表对两组患者治疗前、治疗1周及治疗2周的中医症候进行评分，包括神疲乏力、心悸、失眠、自汗盗汗、咽痛、口糜、五心烦热7项，各项症候均以0分为无症状，1分为症状轻微，2分为症状中等，3分为症状严重。以KPS评分量表评估患者治疗前、治疗1周及治疗2周的生活质量，共分为11个等级，评分0～100分，分数越高表示生活质量越好。

1.3.2 WBC、中性粒细胞计数：于患者治疗前、治疗1周及治疗2周抽取5 ml空腹静脉血，应用BC-6900型全自动血细胞分析仪行血常规检查，比较两组WBC及中性粒细胞计数(Neutrophil，NE)水平。

1.3.3 蛋白及免疫因子水平：于患者治疗前、治疗1周及治疗2周后抽取5 ml空腹静脉血，离心后取血清，行总蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、前蛋白(PA)、白细胞介素2(IL-2)、白细胞介素17(IL-17)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平检测。TP、Alb及PA应用双缩脲比色法测定，IL-2、IL-17及TNF-α应用酶联免疫吸附法测定。

1.3.4 不良反应：分析两组恶心呕吐、腹泻、肝功能异常、食欲不振等不良反应发生情况。

1.4 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则》制订疗效标准[6]。以治疗后中医症状及体征明显改善、证候积分减少≥70%、WBC恢复正常者为显效；
以治疗后中医症状及体征有所好转、证候积分减少≥30%、WBC提高100%或恢复至3.0×109/L以上者为有效；
未达以上标准者为无效。治疗总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行分析。计数资料以[例(%)]表示，采用卡方检验；
计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；
组内不同时间点比较应用重复测量方差分析；
P<0.05表示差异具有统计学意义。

2.1 两组中医症候积分、KPS评分比较 见表1。两组中医证候积分均随治疗时间延长呈现降低趋势，KPS评分均随治疗时间延长呈现升高趋势(均P<0.05)。治疗1、2周后，观察组中医证候积分低于对照组，KPS评分高于对照组(均P<0.05)。

表1 两组中医症候积分、KPS评分比较(分)

2.2 两组WBC、NE水平比较 见表2。治疗前，两组WBC、NE水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；
两组WBC、NE水平均随治疗时间延长而升高(P<0.05)。治疗1、2周后，观察组WBC、NE水平高于对照组，差异具有统计学意义(均P<0.05)。

表2 两组WBC、NE水平比较(×109/L)

2.3 两组蛋白指标水平比较 见表3。治疗前，两组TP、Alb、PA水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；
两组TP、Alb、PA均随时间延长而呈升高趋势(P<0.05)。治疗1、2周后，观察组TP、Alb、PA水平高于对照组，差异具有统计学意义(均P<0.05)。

表3 两组蛋白指标水平比较

2.4 两组免疫因子水平比较 见表4。治疗前，两组IL-2、IL-17、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；
两组IL-2水平随治疗时间延长而升高，IL-17、TNF-α水平随治疗时间延长而降低(均P<0.05)。治疗1、2周后，观察组IL-2水平高于对照组，IL-17、TNF-α水平低于对照组(均P<0.05)。

表4 两组免疫因子水平比较

2.5 两组疗效比较 见表5。观察组治疗总有效率为88.33%，对照组治疗总有效率为71.67%，观察组高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组疗效比较[例(%)]

2.6 两组不良反应发生率比较 治疗期间，对照组出现恶心呕吐3例，肝功能异常2例，食欲不振1例；
观察组出现恶心呕吐2例，肝功能异常1例，腹泻1例，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

白细胞减少症在恶性肿瘤化疗治疗中具有较高的发生率，化疗药物不仅可诱发骨髓造血干细胞及造血祖细胞衰老，同时也可对造血祖细胞的功能造成损伤，最终引发白细胞减少症[7-8]。目前，口服及皮下注射用升白细胞药物均主要作用于骨髓中性粒细胞系造血细胞，可促进白细胞增殖及分化，但长期应用效果欠理想[9]。

根据白细胞减少症的临床特点，常将其纳入“虚劳”或“血虚”等范畴。本病病名最早见于《金匮要略》，《难经》曰：“损于血脉，血脉虚少，不能荣于五脏六腑”，将本病病机总结为血脉受损、脏腑虚损；
《医宗金鉴·杂病心法要诀》将本病病因病机归纳为“五劳、七伤、六极”。化疗药物攻伐力强，易损脏腑、血脉，导致气血、脏腑损伤，引起白细胞减少症，本病病位虽在骨髓，但与肾、心、肝、脾均存在密切关系。近年来，在恶性肿瘤化疗药物所致白细胞减少症的治疗中，中医药具有良好的应用效果[10-11]。

本研究在直肠癌术后化疗药物所致白细胞减少症的治疗中，联合应用补血升白方与针刺三阴交，结果显示，补血升白方联合针刺三阴交不仅可改善直肠癌术后化疗药物所致白细胞减少症患者的症候及生活质量，同时可改善患者的营养状态。因恶性肿瘤的化疗治疗严重破坏患者的免疫功能[12-13]，故本研究对两组免疫因子水平进行比较发现，补血升白方联合针刺三阴交可改善患者的免疫功能。

补血升白方以人参为君药，大补元气、补益脾肺；
同时以黄芪、当归、白术、熟地黄为臣，黄芪与白术合用可健脾益气，当归、熟地黄可补血活血，四药合用助君药补益；
同时以远志、肉桂、陈皮、白芍、五味子、茯苓、生姜、大枣为佐，陈皮、茯苓助白术健脾行气，五味子助人参、黄芪补肺益气，白芍助熟地黄、当归养血柔肝，远志通达心肾，生姜、大枣引药入气，肉桂引药入营；
最后炙甘草调和诸药。全方诸药合用可达益气养血之效。此外，三阴交为足少阴肾经、足太阴脾经及足厥阴肝经三经交汇穴，针刺三阴交不仅可达活血通络之效，还具补益脾肾之功。针刺三阴交与补血升白方联合应用可达益气养血、补益脾肾之效。

药理学研究显示，人参、茯苓、白术、炙甘草合用不仅具有抑制肿瘤细胞增殖的作用，同时具有改善骨髓抑制、提高白细胞水平的作用[14-15]；
黄芪、当归、熟地黄、白芍等可通过促进造血干细胞增殖、分化达到改善化疗后骨髓抑制的作用[16-17]。临床研究发现，在恶性肿瘤化疗过程中，中医针刺疗法具有改善骨髓抑制、提高白细胞水平及调节免疫功能的多重作用[18-20]。本研究结果显示，补血升白方联合针刺三阴交可提高治疗效果，且未增加不良反应。

综上所述，补血升白方联合针刺三阴交可提高直肠癌术后化疗所致白细胞减少症的治疗效果，同时可改善患者的免疫细胞因子水平。