熊果酸对PM2.5诱发加重AR的保护作用

孙娜

熊果酸(ursolic acid，UA)是一种五环三萜(分子式C30H48O3)类化合物(图1)，通常以游离或苷的形式存在于女贞子、夏枯草、枇杷叶等多种天然药物中。近年来的研究表明UA具有多种生物学活性，它可能通过不同的信号通路发挥不同的功能。UA被认为是靶向多种促炎性转录因子，在免疫调节方面具多重免疫调节活性，它还可以调节细胞周期蛋白、生长因子、激酶、细胞因子、趋化因子和粘附分子等[1]。UA可抑制人外周血淋巴细胞Th1型细胞因子IL- 2和IFN-γ分泌，表现出使免疫功能向Th1偏移，能够增强免疫调节功能，通过有效的选择性调节T细胞活性，达到抑制炎症的功效[2]。越来越多的研究表明，熊果酸具有多种药理作用，如抗炎、抗氧化应激及细胞保护等功能。

图1 熊果酸结构图

变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR) 是鼻科领域的常见病、多发病，而且随着经济社会的发展其发病率有逐年升高的趋势，已成为一个全球性的公共卫生问题。PM2.5对AR的发病发挥重要作用，预防PM2.5对AR的影响引起极大的关注。UA在变态反应炎症防治中具有较大的潜力，UA可否减轻AR气道炎症反应，对PM2.5诱导和加剧的AR免疫反应是否具有保护作用值得探讨。

本团队前期研究了不同浓度PM2.5暴露对AR大鼠模型的AR症状、细胞因子及鼻黏膜病理学影响，发现PM2.5吸入暴露可加剧AR的嗜酸性粒细胞浸润，还可以活化嗜酸性粒细胞多种释放炎性介质包括IL- 4、IL-13和Eotaxin-1，增强炎症反应进一步引起鼻黏膜组织损害[3]。为了进一步研究UA是否可以逆转PM2.5对AR大鼠的这些不良影响，随后我们采用卵清蛋白(ovalbumin，OVA)腹腔注射基础致敏和鼻内滴注激发进行AR造模，进行PM2.5暴露后采用UA灌胃干预。观察各组大鼠的AR症状(包括喷嚏、挠鼻次数)，评估UA对PM2.5暴露后AR大鼠模型生物学行为的影响。采用酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)法检测各组血清OVA特异性IgE，IL- 4，IL- 5，IL-13，IFN-γ，Eotaxin-1蛋白表达水平。HE染色观察各组鼻黏膜的病理学改变，免疫组化法检测各组鼻黏膜组织中Eotaxin的表达。结果发现，熊果酸干预后UA组喷嚏次数、挠鼻次数低于ARE组，与AR组相比无明显差别，表明UA可以缓解PM2.5暴露所加重的AR症状。熊果酸干预后(UA组)IL- 4、IL- 5、IL-13、Eotaxin-1、OVA特异性IgE蛋白水平较ARE组下降，较AR组也有所下降，但差别无统计学意义，而IFN-γ蛋白水平与ARE组相比较则无明显变化(图2)[4]。这些结果表明，UA能够抑制PM2.5暴露后的AR模型血清中Th2细胞因子的表达，降低OVA特异性IgE水平。AR中存在Th1/Th2失衡，以Th2占优势的炎性反应。维持机体Th1和Th2的免疫平衡在预防及治疗变应性炎症中处于重要地位。Th2 细胞因子IL- 4 和IL-13 可以刺激机体B细胞转化为浆细胞促进IgE合成及释放导致AR的炎症介质释放增加，加重AR的病理学改变及症状。PM2.5通过Th1/Th2细胞因子失衡加重变应性鼻炎，而UA可以抑制Th2细胞因子的表达，这对防治环境中PM2.5暴露对AR的加重恶化作用有重大意义。

图2 熊果酸(UA)对变应性鼻炎(AR)保护作用的机制模式图