食管黏膜下腺导管腺瘤3例临床病理观察

宋姗姗，陈 昊，张 强，聂艳红

食管黏膜下腺导管腺瘤(esophageal submucosal gland duct adenoma, ESGDA)是一种罕见的食管良性肿瘤，内镜下表现为黏膜的隆起性病变，多呈广基息肉样或带蒂息肉状生长，超声内镜下表现为黏膜下层边界清楚的低回声团，易与炎性息肉、恶性肿瘤或其他肿瘤混淆，仅内镜检查无法明确其性质。多数学者认为ESGDA来源于食管黏膜下腺导管[1-2]，其起源与Barrett食管无关，目前国内外多为个案报道，且有多种命名[3-4]。本文回顾性分析3例ESGDA的临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断等，并复习相关文献，旨在提高内镜医师和病理医师对该病变的认识水平。

1.1 临床资料收集2017～2021年连云港市第一人民医院诊治的3例ESGDA患者的临床资料，对患者进行电话随访，随访截至2021年11月15日。3例均由两名高年资病理医师重新复核诊断。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，镜下观察。免疫组化染色采用EnVision法，所用抗体包括CK5/6、CK7、CK8/18、p63、SMA、CK20、CDX-2、MUC2、MUC5AC、MUC6，以上试剂均购自广州安必平医药科技公司，具体操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 诊断标准[5](1)多个腺性囊肿被内层腺上皮和外层基底细胞覆盖；
(2)大量的腺样囊肿中可见多层上皮和乳头状突起，无明显细胞异型性；
(3)伴有腺泡萎缩；
(4)伴有间质淋巴细胞浸润和聚集。以上4条标准需同时满足。

2.1 临床特征3例患者多为腹部不适或体检发现，无明显临床症状。3例患者均为男性，年龄分别为42、69、44岁，平均年龄52岁。3例病变均位于食管下段，最大径范围3～10 mm，平均最大径6.7 mm(表1)。内镜显示均为黏膜下隆起性病变，超声内镜示黏膜下低回声结节，例1性质待定，例2考虑平滑肌瘤？囊肿？例3考虑囊肿可能。所有患者均接受内镜黏膜下剥离术治疗。

表1 3例食管黏膜下腺导管腺瘤的临床及超声内镜特征

2.2 病理特征低倍镜下病变位于黏膜下层，边界清楚。黏膜表面被覆正常或增生的鳞状上皮，病变由大小不一、扩张的腺腔或囊腔排列组成。腔内可见红染无结构分泌物，病变周围间质内可见大量淋巴细胞浸润，偶见淋巴滤泡形成。黏膜下腺泡可增生、萎缩或嗜酸性变等。高倍镜下病变由双层细胞组成，内层细胞呈柱状、立方或扁平，细胞质嗜酸性、核小，位于细胞底部，可增生为多层上皮或乳头状结构；
外层为基底层细胞，梭行、扁平状或立方形，细胞质嗜酸性、稀少或透明。两层细胞形态温和，未见病理性核分裂，异型性小(图1～4)。

图1 食管黏膜下腺导管腺瘤黏膜表面见鳞状上皮增生 图2 食管黏膜下腺导管腺瘤由多个腺腔囊腔构成，衬双层上皮伴内层增生，局灶乳头状突起 图3 食管黏膜下腺导管腺瘤内层上皮增生，乳头状结构 图4 食管黏膜下腺导管腺瘤间质炎细胞浸润及腺泡萎缩 图5 食管黏膜下腺导管腺瘤双层细胞CK7阳性，EnVision法 图6 食管黏膜下腺导管腺瘤基底层p63阳性，EnVision法

2.3 免疫表型3例ESGDA内层细胞CK7(图5)、CK5/6、CK8/18胞膜或胞质阳性，基底层细胞CK7(图5)、CK5/6胞膜或胞质阳性，p63胞核阳性(图6)，SMA胞质阳性，CK20、CDX-2、MUC2、MUC5AC和MUC6均阴性，Ki-67增殖指数﹤1%。

2.4 预后采用电话进行随访，随访截至2021年11月，3例患者分别随访51、30、11个月，均无复发，预后佳。

ESGDA发病率低，临床症状多不明显，患者多以腹部不适或体检偶然发现，其症状是由食管炎引起还是ESGDA引起尚无证据[5-6]。ESGDA起源于食管黏膜下腺，食管黏膜下腺是食管所特有的，纵行分布于整个食管，虽然个体间存在差异，但多集中于上段食管和下段食管[7]，这也是3例ESGDA位于食管下段的主要原因。食管黏膜下腺与唾液腺和乳腺组织相似，呈导管-小叶系统，双层结构，而ESGDA具有类似的组织学结构。本组患者主要发生于中老年男性，表明ESGDA可能需要长期发展的过程[5]。

内镜下ESGDA表现为黏膜的隆起性病变，最大径3～10 mm，平均最大径6.7 mm，易与平滑肌瘤、囊肿、炎性纤维性息肉、腺癌等混淆，无法明确其性质，均行内镜黏膜下剥离术治疗。术后镜下显示病变由多量大小不一的腺腔或囊腔构成，囊腔的内层腺上皮细胞可增生为多层细胞，或呈乳头状凸出于腔内，外层基底层细胞呈梭行整齐排列于外周，周围间质炎细胞浸润。免疫组化标记内层细胞CK7、CK8/18阳性，腺上皮分化，基底层细胞p63、CK5/6阳性，肌上皮及鳞状上皮分化，两层上皮CK20、CDX-2、MUC2、MUC5AC、MUC6均阴性，表明无黏液分泌功能，以上组织学免疫表型与黏膜下腺导管上皮一致，而腺泡标志物阴性，这表明ESGDA可能只起源于食管黏膜下腺导管，而非腺泡，这与已发表的报道相符[1, 5, 8-9]。正常黏膜下腺周围可见淋巴细胞浸润，这可能也是病变周围间质内见大量淋巴细胞浸润的原因。此外，周围黏膜下正常腺泡可见萎缩或增生，可能是间质炎症刺激或ESGDA与周围正常黏膜下腺体存在的一个动态的变化过程。ESGDA的Ki-67增殖指数低，与其良性生物学行为相符。

日常工作发现食管导管囊肿相对比较常见，其组织学形态与ESGDA类似。有学者[5]将ESGDA与食管黏膜下腺导管囊肿进行对比分析，对ESGDA提出4条诊断标准，对食管黏膜下腺导管囊肿提出新的标准定义：最大径≥2 mm的食管黏膜下单个或多个囊肿，并最终得出结论认为食管黏膜下腺导管囊肿是ESGDA的前期病变。按照上述诊断标准，可对两者鉴别。超声内镜下ESGDA还易与平滑肌瘤、炎性纤维性息肉等混淆，平滑肌瘤由分化良好但杂乱分布的梭行细胞呈编织状排列，炎性纤维性息肉则为富于血管的纤维性组织增生伴大量嗜酸性粒细胞浸润，ESGDA由双层上皮细胞构成，三者在显微镜下均有特征性形态，易鉴别。鉴于ESGDA可呈管状结构，还需与食管腺癌鉴别。食管腺癌呈浸润性生长，癌细胞具有明显的异型性，核分裂多见，免疫组化染色示基底层细胞缺失，ESGDA细胞无异型或仅轻度异型性，具有特征性的双层结构。但食管腺癌和ESGDA可能存在共同的组织起源。虽然80%的食管腺癌与Barrett食管有关[10-11]，但也有文献报道[12-13]，其可能来源食管黏膜下腺泡和导管，并报道了黏膜下腺体导管可见原位癌成分。

此外，ESGDA多位于食管下段，需与食管-胃交界部的胃良性上皮性肿瘤(胃腺瘤)鉴别。胃腺瘤在内镜下也呈息肉样隆起，组织学上分为四型：肠型、小凹型、幽门型、泌酸型。肠型腺瘤亦呈腺管状，且周围间质炎细胞浸润，但以远端胃居多，细胞多为异型增生的肠化上皮构成；
小凹型腺瘤与ESGDA的腺体均为囊性扩张，但具有典型的黏液帽，且黏蛋白5AC、PSA染色阳性；
幽门型、泌酸型腺瘤与ESGDA胞质均嗜酸性，但前两者腺体相互吻合成条索状，不规则分支的小管状，其中可见散在的壁细胞，不同程度的表达黏蛋白，可发展成腺癌[14-16]，以上均是鉴别的要点，需紧密联系临床、组织学形态及免疫表型。

本组患者预后良好，目前尚不确定ESGDA是否存在从腺瘤进展为腺癌的过程，目前已有关于食管固有腺导管分化的低级别腺癌的报道，食管腺管腺瘤常由腺腔上皮或基底或肌上皮来源，相应的腺癌可呈单一上皮的腺管状或乳头状结构，也可呈分化良好的双层小管结构[9, 17-19]。但鉴于两者的报道均罕见，且均为个案报道，缺乏大病例的追踪，因此尚不能证实两者存在动态发展的过程，目前文献报道的ESGDA患者均预后良好，未见复发或恶变。

综上所述，ESGDA起源于食管黏膜下腺导管，具有腺导管组织学及免疫表型特征，预后良好。加深对ESGDA的认识，有利于诊断及鉴别诊断。