胰腺体外震波碎石术在疼痛性慢性胰腺炎合并胰管结石治疗中的应用

凌立平 黄仁前 董金斌 郑晓译 陈辉 胡良皞 石益海

1上海市浦东新区公利医院消化科，上海 200135；
2宁夏医科大学上海市浦东新区公利医院研究生培养基地，上海 200135；
3海军军医大学第一附属医院消化内科，上海 200433

CP是多因素作用的胰腺组织进行性慢性炎症性疾病，可导致胰腺腺泡萎缩、破坏和间质进行性纤维化[1]。胰管结石是CP的特征性表现，常造成胰管梗阻和胰液引流不畅，导致胰管高压和患者反复发作腹痛，严重影响患者的生活质量。近年来，以胰腺体外震波碎石术(pancreatic extracorporeal shock wave lithotripsy，P-ESWL)和ERCP为主的微创治疗在胰管结石治疗方面发展迅速[2]。本研究通过回顾性分析P-ESWL或P-ESWL联合ERCP对疼痛性CP合并胰管结石患者的治疗效果，以期为临床诊疗方法的选择提供依据。

一、一般资料

回顾性分析2019年8月至2021年12月间上海市浦东新区公利医院消化科113例行单独P-ESWL或P-ESWL联合ERCP治疗的疼痛性CP合并胰管结石患者临床资料。纳入标准：(1)主胰管结石位于胰头和(或)胰体部；
(2)主胰管结石直径>5 mm；
(3)临床资料和随访资料完整。排除标准：(1)无痛性CP患者；
(2)主胰管结石≤5 mm；
(3)主胰管结石单独位于胰尾部；
(4)未排除胰腺恶性肿瘤者；
(5)胰源性腹水者；
(6)妊娠者；
(7)严重心肺等疾患，无法耐受治疗者；
(8)无法纠正的凝血功能障碍者。CP诊断标准参考2018年我国慢性胰腺炎诊治指南[3]。根据X线可否透过，胰管结石分为阳性结石(X线不能透过)和阴性结石(X线能透过)。95%以上的胰管结石是阳性结石。

二、治疗方法

患者均在治疗前完成胰腺CT和MRCP，根据胰管结石特点，制定治疗方案。完善胰腺增强CT检查除外胰腺恶性肿瘤，必要时行EUS-FNA。根据2018年欧洲胃肠内镜学会[4]和我国慢性胰腺炎诊治指南[3]推荐，主胰管阴性结石首选ERCP，若取石失败，放置鼻胰管，注入造影剂定位后行P-ESWL；
主胰管阳性结石≤5 mm，首选ERCP；
主胰管阳性结石>5 mm，首选P-ESWL，必要时行P-ESWL联合ERCP。P-ESWL设备为第3代体外震波碎石系统(Compact DeltaⅡ，多尼尔医疗技术公司，德国)，震波能量等级为5～6级，工作电压为15～16 kV，频率为120次/min，单次疗程不超过5 000次。P-ESWL术后监测3 h和24 h血常规、淀粉酶、转氨酶及胆红素，术后患者禁食24 h，若无并发症，则行下一次P-ESWL，直至碎石成功。

ERCP由经验丰富的高年资内镜医师完成，根据术中造影情况(结石大小和位置、有无胰管狭窄等)予以胰管括约肌切开术、胰管扩张术(探条或球囊扩张)、胰管取石术、胰管支架置入术等操作。

三、观察指标和定义

主要观察指标为主胰管结石清除率和患者疼痛减轻程度。主胰管结石清除率>90%定义为完全清除；
50%～90%为部分清除；
<50%为清除失败[5]。计算患者治疗前后的Izbicki疼痛评分。其中疼痛频率分级：0为无疼痛发作，1为1年几次疼痛发作，2为1个月几次疼痛发作，3为1周几次疼痛发作，4为每天疼痛发作；
疼痛程度计分按照疼痛视觉模拟评分(visual analogue score, VAS)乘以10。最后根据疼痛频率、疼痛程度等因素计算得到Izbicki疼痛评分[6]。对比治疗前后Izbicki疼痛评分，判断疼痛缓解程度：Izbicki疼痛评分≤10分为疼痛完全缓解；
Izbicki疼痛评分>10分，但较治疗前下降超过50%为疼痛部分缓解；
Izbicki疼痛评分>10分，且较治疗前下降低于50%为疼痛无缓解。

次要观察指标为P-ESWL碎石成功率和术后并发症。碎石成功定义为震波破碎的胰管结石最长径≤3 mm，X线下显示结石密度降低、结石表面积增加、结石形态改变、碎石充满主胰管和邻近分支胰管[7]。P-ESWL术后并发症的分类和分级[8]见表1。

四、随访

根据2018年欧洲胃肠内镜学会推荐指南[3]于术后6～8周对患者的治疗效果进行评估。术后3、6个月，1、2年规律电话或者门诊随访。随访内容包括胰腺CT复查情况、是否进一步行ERCP(更换或取出胰管支架，并且清除主胰管内结石)或胰腺外科手术、术后疼痛发作频率和疼痛程度、是否应用止痛药、因病无法工作的时间、体重、有无新发糖尿病和脂肪泻。随访截止至2022年3月，平均随访时间为17.5(3～31)个月。

五、统计学处理

表1 体外震波碎石术后并发症的分类和分级

一、患者一般情况

113例患者中，男性86例(76.1%)，女性27例(23.9%)。CP发病年龄为(41.0±16.7)岁，诊断CP年龄为(44.6±14.8)岁，发现胰管结石的年龄为(45.0±14.8)岁。4例(3.5%)年龄<18岁，103例(91.2%)年龄18～65岁，6例(5.3%)年龄>65岁。体重指数为(21.8±4.3)kg/m2。酒精摄入量：41例(36.3%)0 g/d，18例(15.9%)0～20 g/d，7例(6.2%)20～80 g/d，47例(41.6%)>80g/d。63例(55.8%)患者吸烟。特发性CP 58例(51.3%)，酒精性CP 47例(41.6%)，胰管解剖学异常4例(3.5%)，创伤后CP 4例(3.5%)，其中1例同时酒精性CP合并胰管解剖学异常，将其归入酒精性CP。CP初始症状：腹痛102例(90.3%)，糖尿病5例(4.4%)，脂肪泻4例(3.5%)，其他2例(1.8%)。7例(6.2%)曾发作SAP，32例(28.3%)糖尿病，18例(15.9%)脂肪泻，7例(6.2%)区域性门静脉高压，6例(5.3%)胆总管狭窄，22例(19.5%)胰腺假性囊肿。17例(15.0%)一二三级亲属患糖尿病，8例(7.1%)一二三级亲属患胰腺疾病。碎石前41例(36.3%)曾行ERCP取石，均失败；
3例(2.7%)曾行胰腺外科手术。

胰管结石特征：1例(0.9%)阴性结石，112例(99.1%)阳性结石；
8例(7.1%)单发结石，105例(92.9%)多发结石；
54例(47.8%)结石位于胰腺头部，2例(1.8%)位于胰腺体部和(或)尾部，57例(50.4%)位于头部和至少另一部位；
53例(46.9%)胰管结石大小0.5～1.0 cm，46例(40.7%)1.0～2.0 cm，12例(10.6%)2.0～3.0 cm，2例(1.8%)≥3.0 cm。

二、患者治疗情况

113例患者均接受了P-ESWL，其中单独行P-ESWL治疗7例。碎石时年龄(45.9±15.1)岁，CP起病到碎石时间(4.500±4.885)年，ESWL平均2.000(1～10)疗程，冲击波(12 655±7 105)次，碎石成功111例(98.2%)。P-ESWL术后并发胃肠道感染1例；
并发AP 6例(5.3%)，其中4例为轻症，1例石街同时并发AP，1例为中度重症，无重症AP。除1例石街并发AP行急诊ERCP外，均内科治疗好转。

106例患者P-ESWL术后联合ERCP治疗。ERCP术中造影发现55例次(51.9%)胰管狭窄，79例次(74.5%)行乳头切开，12例次(11.3%)探条扩张，24例次(22.6%)球囊扩张，84例次(79.2%)取石成功，86例次(81.1%)置入胰管支架，99例次(93.4%)实现胰液成功引流，术后1例并发轻症ERCP术后胰腺炎，内科治疗后好转。

三、主胰管结石清除率和疼痛缓解程度

主胰管结石清除率方面，完全清除85例(75.2%)，部分清除20例(17.7%)，清除失败8例(7.1%)。疼痛缓解程度方面，95例(84.1%)疼痛完全缓解，10例(8.8%)疼痛部分缓解，8例(7.1%)疼痛无缓解。8例需要进一步ERCP；
2例因碎石和ERCP治疗失败，术后仍反复发作AP，故进一步行外科手术治疗。

四、随访及疗效判断

单独P-ESWL和P-ESWL联合ERCP治疗后患者的疼痛频率和VAS评分较治疗前明显降低，体重和体重指数较治疗前显著增加，差异均有统计学意义(P值均<0.01)；
合并糖尿病及脂肪泻比率在治疗前后差异无统计学意义(表2)。

表2 113例患者单独P-ESWL或P-ESWL联合ERCP的疗效

CP不属于常见病和多发病，但近年发病率呈逐年上升的趋势。最近一项包含多个国家的调查显示，每10万人中有13.5～52.4例CP患者，并且以每年每10万人中大约5个新发病例的速度在增长[1]。在CP病程中，胰管结石的发生率则高达90%，约50%的患者在CP确诊时发现胰管结石[9]。胰管结石可引发胰管高压，导致患者反复发作腹痛，严重影响患者的生活质量，需要引起重视。

全球范围内，CP患者以男性为主，饮酒和吸烟是最普遍的危险因素，本组CP患者中男性比例高达76.1%，吸烟比例55.8%，每日饮酒量超过80 g/d的比例高达41.6%。CP的致病因素多样，由遗传、环境和(或)其他致病因素共同引起[4]。目前认为，遗传因素对CP的发生、发展和预后均有重要影响，主要易感基因包括阳离子胰蛋白酶原、丝氨酸蛋白酶抑制因子Kazal 1型、胰凝乳蛋白酶C和囊性纤维化跨膜转导调节因子等[4]。

CP患者的临床表现以反复发作的腹痛，胰腺内、外分泌功能不全为主。腹痛是CP患者最常见的症状，本组90.3%的患者首发症状为腹痛。胰腺内分泌功能不全表现为糖耐量异常或糖尿病，胰腺外分泌功能不全则主要表现为脂肪泻。诊断脂肪泻的标准为：(1)恶臭、油性慢性腹泻；
(2)粪便脂肪定量结果阳性(3 d内进行粪便脂肪定量14 g/d)[10]。本研究将恶臭、油性慢性腹泻作为脂肪泻标准。目前对胰腺外分泌功能不全的治疗指南尚缺乏共识，在实践中也存在明显差异；
需根据专家的意见和现有科学证据的水平进一步调整指南[11]。

2018年欧洲胃肠内镜学会推荐，内镜治疗和(或)P-ESWL作为胰头和(或)胰体主胰管阻塞伴疼痛的无并发症CP的一线治疗[3]，这两种治疗能成功引流胰液，明显缓解疼痛。然而，CP合并胰管结石患者，即使接受P-ESWL和(或)ERCP治疗，随着时间推移，胰腺的功能仍持续恶化，尚无研究支持P-ESWL和(或)ERCP治疗能延缓和预防胰腺功能恶化[12]。

2018年欧洲胃肠内镜学会推荐P-ESWL用于清除位于胰头部和(或)体部>5 mm的不透射线的梗阻性主胰管结石；
ERCP用于<5 mm的主胰管阳性结石或阴性结石[3]。本组1例阴性结石患者，ERCP取石失败后留置鼻胰管，注入造影剂后行P-ESWL；
2例患者在碎石治疗前，因急性梗阻性化脓性胆管炎行急诊ERCP解除胆道梗阻；
38例患者碎石前曾在外院行ERCP均失败，因为胰管结石较大无法深插管或插管成功后取石不成功。因此，由主胰管结石梗阻导致疼痛的CP患者，主胰管结石的性质和大小决定微创治疗方案的选择。

P-ESWL术后不良事件分为短暂不良事件和并发症。短暂不良事件是由冲击波引起的短暂性损伤，不需要医疗干预和延长住院时间，包括皮肤红斑、与冲击波头接触区域的轻度压痛、无症状的高淀粉酶血症、血尿和急性胃肠道黏膜损伤等，需要医疗干预和延长住院时间的并发症主要为ESWL术后胰腺炎、出血、感染、石街和穿孔[8]。上海长海医院首次提出“石街”这一概念，石街定义为碎裂的胰管结石嵌顿于十二指肠乳头导致胰液引流不畅，CT表现为胰管扩张伴或不伴有AP[13]。本组1例碎石后并发AP和石街，急诊ERCP成功胰管减压后好转。P-ESWL术后的结肠血肿等少见并发症并未纳入分类[14]。2020年一项纳入全球22篇研究的Meta分析发现，P-ESWL术后胰腺炎发生率为4.0%[2]。笔者所在内镜中心P-ESWL术后胰腺炎的发生率为5.3%。

2020年一项P-ESWL和ERCP治疗胰管结石的Meta分析发现，P-ESWL碎石成功率为86.3%，结石完全清除率为69.8%，随访期间疼痛完全缓解的比例为64.2%[2]。笔者所在内镜中心P-ESWL碎石成功率达98.2%，主胰管结石完全清除率达75.2%，疼痛完全缓解的患者比例为84.1%。研究发现，P-ESWL对老人、青少年及胰腺外科术后的CP合并胰管结石患者安全有效[10,15-16]。本研究中18岁以下4例，65岁以上6例，胰腺外科术后3例，因病例数较少，需要更多的病例以进一步评价。研究发现，对于常规ERCP失败的胰管阻塞患者，EUS-PD是一种有效的、可接受的风险选择[17]。2018年欧洲胃肠内镜学会推荐，当P-ESWL无法实施或充分实施P-ESWL后，结石没有碎裂的情况下可以考虑胰管镜引导下的碎石术。利用胰管镜引导下的导管内液电或激光碎石术治疗胰管结石可能也是目前治疗伴有胰管结石CP的选择，但其安全性和有效性尚需要进一步研究[18-19]。

本研究的不足之处为病例数较少，其中青少年和老人的病例数比例低；
患者均未进行遗传学检测；
未行胰腺外分泌功能试验，在今后的研究中需要改进。

总之，对于主胰管结石梗阻导致的疼痛性CP患者，P-ESWL和(或)ERCP治疗安全、有效，是微创治疗的首选。对P-ESWL和常规ERCP失败的CP患者的下一步治疗问题需要进一步的深入研究。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明凌立平：研究操作、研究酝酿，论文撰写；
黄仁前：数据整理、统计学分析；
董金斌：工作支持；
郑晓译：数据整理；
陈辉：工作支持；
胡良皞：研究指导、论文修改；
石益海：工作支持、研究指导、论文修改。