基于数据挖掘技术分析《伤寒杂病论》中含白术经方的用药规律

王文晟，曾楚华，魏 祎

1.湖北中医药大学基础医学院(湖北 武汉 430065) 2.湖北民族大学医学部(湖北 恩施 445000) 3.山东中医药大学中医学院(山东 济南 255033)

白术为菊科(Compositae)植物白术(Atractylodesmacrocephalya) 的干燥根茎，在汉代之前的本草方书之中有“术”药记载。战国时期的《尔雅》关于“术”载有：“术，山蓟。杨，袍蓟。”《神农本草经》中将“术”归类于上品，曰：“术，一名山蓟，味苦温，生山谷。”南北朝时期，陶弘景的《本草经集注》[1]中云：“术乃有两种，白术，叶大有毛而作桠，根短而少膏，可作丸散用；
赤术叶细无桠，根小苦而多膏，可作煎用。”该书首次明确将“术”分为白术、赤术[2]，并对白术的用药功效及制作方法进行了阐释。

《伤寒论》与《金匮要略》合计269方，其中含白术的典型方剂有去桂加白术汤、附子加白术汤、麻黄加术汤、越婢加术汤等，诸方多取白术行气以燥湿利水之效。虽诸方之义多有争议，但仅看其利水之效常以表里双利，内外同调。对白术的用药配伍规律，张仲景多以化裁加减以用，研究白术的用药规律，对于挖掘《伤寒杂病论》用药思路，为中医药新药研发和传承发展提供可靠的理论依据和临床诊疗思维。为进一步明确白术的常用配伍及其组方规律，丰富其用药配伍的理论基础，笔者现归纳整理《伤寒杂病论》中含白术的经方，进行统计分析，客观总结符合中医理论的用药规律，为临床应用经方提供参考。

1.1资料来源根据梳理《伤寒杂病论》30首经方含有白术的经方为研究对象，且纳入有明确药物和药量的内服经方，不限剂型，重复出现的经方只录入1次。

1.2经方的录入与核对将已筛选整理的经方由专人录入EXCEL表格中，将标准化后的数据建立含白术的经方数据库，一人录入一人审核，确保数据的准确性。将《伤寒杂病论》中原始方剂记录转化为规范性语言，其中中药名称参考《中华人民共和国药典(2015年版)》[3]和《中药学》[4]进行统一，在药效基本不变的前提下，将带有炮制方法、产地、用药部位的中药名，或因炮制方法、产地、用药部位不同而名称不同的中药名都统一为规范后的中药名。

1.3统计学处理使用SPSS 25.0统计学软件对药物的频率分布、四气五味归经规律、药物之间的聚类分析进行统计学处理，使用IBM SPSS Modeler 18.0对含白术的经方用药进行关联规则分析，采用Gephi进行复杂网络分析。利用K-core分析方法，用于发现药物核心组合。通过源节点，导入IBM SPSS Modeler 18.0软件中，将数据类型选择为标记，角与色两者，与图选项板下的网络节点相连接，选择所有药物，按照连接强度低、中、高进行绘图，制作网络图。在模型选项板下，把Apriori节点与类型节点相连接，按照预定义角色，设置最低支持度10%，最小置信度80%，最大前项为5，对药物进行关联规则分析。

2.1含白术经方中用药频次与药性分布含白术的30首经方中，共有45味中药搭配白术组成新的方剂，其中有21味中药仅出现1次，其余24味药物出现频率均≥2次，见表1。由此可知，白术与甘草组成药对次数最多，为16次，其次为茯苓、桂枝、芍药、生姜、附子分别为15次、12次、8次、7次、7次。除此之外，生姜、干姜之温热药与人参、大枣等健脾补中之药出现频率均较高。药物四气频率最高的是温性，余下频次≥10次的依次为平性、微温性、寒性。药物五味以甘味、辛味、苦味为多。药物归经中以脾经、肺经、胃经为多(见图1)。

表1 含白术经方中药物频次

注：A:药物的四气分析;B:药物的五味分析;C:药物的归经分析。图1 药物四气、五味与归经的统计结果

2.2药物关联规则采用IBM SPSS Modeler 18.0对药物进行关联规则分析。将数据整理成0和1的格式，即：如果用了这味药物标记为1，没用这味药物标记为0。通过源节点，导入IBM SPSS Modeler 18.0软件中，将数据类型选择为标记，进而预定义角色，设置最低支持度10%，最小置信度80%，最大前项为5，对药物进行关联规则分析。根据Apriori算法，一共产生120条规则。支持度较高的药对规则有白术+甘草、白术+茯苓、白术+桂枝、白术+芍药等(见图2、表2)。3味中药组合中支持度较高的规则有：白术→桂枝+甘草、白术→桂枝+茯苓、白术→茯苓+芍药、白术→甘草+茯苓等。3味中药组合中置信度较高的规则有：白术→桂枝+甘草、白术→茯苓+桂枝、白术→茯苓+芍药等(见表3)。

图2 药物关联规则图

表2 药对组合的关联规则

表3 3味中药组合的关联规则

2.3聚类分析核心药对分别为：阿胶-地黄、防风-桔梗、川芎-当归、麻黄-知母,见图3。

图3 含白术经方中药物的树状聚类分析图

2.4复杂网络分析首先将所有的药物整理成共现矩阵格式，导入Gephi 0.9.2软件中。设置布局为FruchtermanReingold，区为10 000，重力为10，速度为1，点击运行。在过滤窗口中，设置根据度值的大小决定节点的大小，模块化的类型设置为不同的节点颜色，边的厚度为1，点击刷新即可得到复杂网络图。在数据表窗口中，可以看到复杂网络的各个参数情况。提供软件计算出节点个数、边的个数、平均度、平均加权度、网络直径、网络密度、平均聚类系数、平均路径长度等指标。经过计算，节点数为46，边为6 606，平均度为27.689，平均加权度为180.583，网络直径为3，网络密度0.117(见图4)。K-core为30以上，可以看出外围形成了2个环，内环为人参、地黄、阿胶、桂枝、茯苓、当归、大枣和神曲，是核心药物。

图4 总体复杂网络图

图5 K-core大于30的复杂网络图

2.5含白术经方的主要功效分析30首含白术经方涉及多种主治功效，其中最常见的功效为燥湿利水，其次为止汗、健脾益气、利水渗湿、清热解毒、缓急止痛、祛痰止咳等(见表4)。

表4 高频功效分布(频次≥10次)

本研究通过数据挖掘《伤寒杂病论》中含白术的经方，从药物的使用频次、四气五味归经、关联规则、聚类分析、复杂网络分析、核心药物组合、主治功效的角度，分析探讨了白术在经方中的运用规律。结果发现，经方中与白术配伍频次≥5的药物依次为甘草(16)、茯苓(15)、桂枝(12)、芍药(8)、附子(7)、生姜(7)、干姜(6)、人参(6)、川芎(5)、当归(5)、泽泻(5)；
其归经频次≥20者依次为脾经、肺经、胃经、心经、肾经、膀胱经、肝经；
其五味频次≥10者依次为甘、辛、苦、淡、微苦；
其四气频次≥10者依次为温、平、微温、寒。常用的药物关联配伍结果显示，常用药对中频次≥7次者依次为：白术和甘草、白术和茯苓、白术和桂枝、白术和芍药、白术和附子、白术和生姜，总共有6组，这6组药对组合中甘草出现频次最高，为16次，其次为白术和茯苓配伍频次为15次，《得配本草》中评价此白术茯苓药对：“茯苓得白术，逐脾水。”《伤寒杂病论》中白术与茯苓所用之比是1∶1，充分体现白术与茯苓二药相配伍，一燥一渗，运利结合，健脾而利水。经方中白术与茯苓配伍共8次，是调和肝脾的理想药对，可增强利水作用，如真武汤、桂枝芍药知母汤等[5]，也可发挥强大的安胎作用，如当归芍药散、当归散等。根据现代药理学研究，白术活性成分白术多糖能抑制胃肠道运动应激性溃疡[6]，白术内酯I通过多胺介导的信号途径刺激肠上皮细胞的增殖，具有治疗肠胃黏膜损伤相关疾病的潜力[7]。因此白术-芍药在治疗肠易激综合征等胃肠道功能紊乱疾病方面有着独特的优势[8]。白术与桂枝相配伍可见于12首经方，健脾化气以除湿，如苓桂术甘汤、五苓散等。白术与附子配伍在经方中共见7次，二者合用，增强温阳祛湿之力，如附子汤主治风湿痹痛，且脾、肾同治，根据临床研究，对于脾肾阳虚型乳腺癌肿瘤骨转移，可通过调控核因子κB、转化生长因子β等多条信号通路达到防治目的，疗效可靠[9-10]。通过复杂网络图统计分析得到新方：白术、人参、地黄、阿胶、桂枝、茯苓、当归、大枣和神曲，涉及到的中药多为温补脾胃、燥湿利水之品。

综上所述，张仲景在《伤寒杂病论》中运用白术所治之病非常广泛，含白术经方发挥的主要功效是燥湿利水、止汗、健脾益气、利水渗湿等。常与白术配伍的中药有甘草、桂枝、茯苓、芍药、附子、干姜。本研究结果可以为白术的现代临床应用提供参考。