低级别阑尾黏液性肿瘤伴卵巢转移临床病理特征分析

黄家应，杨旭丹

阑尾黏液性肿瘤是一种较少见的肿瘤，约占所有胃肠道恶性肿瘤的0.4%～1%，约占阑尾上皮性肿瘤的70%[1]。阑尾黏液性肿瘤包括不同恶性程度的一组异质性肿瘤[2]：根据黏液上皮细胞和组织的异型性分为低级别阑尾黏液性肿瘤(low-grade appendiceal mucinous neoplasms，LAMN)和高级别阑尾黏液性肿瘤(high-grade appendiceal mucinous neoplasms，HAMN)。卵巢黏液性肿瘤中，转移性病变可高达77%[3]，临床上常常是以卵巢首发病变出现，而阑尾原发病变隐匿，极易误诊为卵巢原发肿瘤，延误患者的治疗。

1.1 一般资料2019年4月至2021年9月四川省人民医院病理科存档的LAMN伴卵巢转移标本3例，复习临床病理资料并复阅病理切片，阑尾黏液性肿瘤的诊断参照2019版WHO消化系统肿瘤分类的病理诊断标准。

1.2 方法所有标本均经4%中性甲醛固定12 h，石蜡包埋，常规切片，HE染色，光镜下观察。免疫组织化学染色采用EnVision两步法，以DAB显色、苏木精对比染色。所用第一抗体CK、CK7、CK20、CDX2、SATB2、MUC2、ER、PR、PAX8、Ki67试剂均购自福州迈新生物技术开发有限公司，EnVision试剂盒购自Dako公司。临床资料来源于患者的电子病历，所有切片由高年资病理医师阅片确诊。

2.1 临床表现3例LAMN伴卵巢转移的患者年龄分别为59、67、74岁，临床表现2例表现为腹痛、腹胀，1例表现为阴道流血。时间为10～30 d，行B超检查，皆提示为盆腔包块，1例双侧卵巢占位，所有患者均行子宫、双侧附件、阑尾切除术、大网膜切除术。术中均发现有腹水。

2.2 大体检查3例标本阑尾长度分别为6、6、7.5 cm；
直径分别为1、2、4 cm，均表现为阑尾囊性扩张，腔内含黏液胶冻样物。阑尾均有破口。卵巢为囊实性包块，直径分别为6.5、10、12 cm，囊内为黏液胶冻样物。囊壁厚0.3、0.3、0.5 cm；
3例子宫表面、附件及大网膜均可见大量胶冻样物附着。

2.3 镜下观察阑尾管腔显著扩张，黏膜固有层及黏膜肌层缺乏，取而代之的是单层的黏液性肿瘤上皮，黏液腺上皮呈绒毛状、绒毛状-管状、锯齿状、波浪状或平坦状排列，呈推挤式浸润阑尾壁，具有宽大的波浪状前缘；
上皮细胞呈高柱状，形态相对均一，细胞核位于基底，无明显核分裂，胞质丰富，淡染，具有低级别异型性(见图1a)；
阑尾壁萎缩，肿瘤下间质纤维化，浆膜面及浆膜外组织中见多量无细胞的黏液湖形成。黏液湖内未见漂浮上皮成分，未见破坏性或出芽样浸润。卵巢内见多个扩张的囊腔和多量无细胞的黏液湖形成。囊壁内衬单层高柱状的黏液上皮，黏液上皮细胞呈绒毛状、绒毛状-管状、锯齿状、波浪状或平坦状排列，呈推挤式浸润；
细胞形态相对均一，细胞核位于基底，胞质丰富，淡染；
上皮细胞收缩与其下方支持的基底膜分割开来(见图2a)。与阑尾病变组织学形态相似。大网膜组织内见大量无细胞的黏液湖形成。

2.4 免疫组织化学染色3例患者阑尾肿瘤细胞CK20(+)、CDX2(+)、SATB2(+，部分)、CK7(+，局灶)、PAX8(-)、Ki67(+，约10%)；
3例患者卵巢肿瘤细胞 CK(+)、CK20(+)、CDX2(+)、SATB2(+，部分)、MUC2(+)、CK7(+，局灶)、ER(-)、PR(-)、PAX8(-)、Ki67(+，约10%)。见图2。

原发性阑尾黏液性肿瘤发病率约占所有胃肠道肿瘤的0.5%，术前诊断困难[4]，而LAMN是一种罕见的肿瘤，在所有切除的阑尾标本中发生率为0.2%～0.7%，25%～50%的LAMN是在放射检查、内镜检查和手术中偶然发现的，常常无症状或右下腹疼痛，或腹部可触及的肿块[5]，LAMN患者多为50岁左右，如破入腹腔形成腹膜假黏液瘤，则表现为腹膜表面、肠浆膜面和其他腹腔脏器表面富有光泽的黏液性小球或胶冻样物[6]，LAMN虽然形态上类似其他胃肠道部位发生的腺瘤，但是其可以在阑尾外产生腹膜假黏液瘤(PMP)甚至出现远处转移，不但由于生物学行为未知，而且使用良性的名词会造成很多混乱，因此诊断阑尾黏液性肿瘤时应特别需要注意避免使用“ 腺瘤”的诊断[7]。WHO消化系统肿瘤分类第五版中LAMN的ICD-O编码为8480/1[8]。

LAMN 的大体通常表现为阑尾增粗、变形或囊性变，甚至有肿瘤破裂，囊壁可见纤维增厚或萎缩变薄，切面可见阑尾腔内黏液胶冻物聚集成囊肿或小球。组织学特点LAMN的上皮成分可以呈绒毛状、绒毛-管状、锯齿状、波浪状或平坦状排列， 以绒毛状及平坦型居多，纯粹的管状排列很少见，上皮下方的黏膜固有层及黏膜肌层通常萎缩。细胞内可见丰富黏液，单层或假复层细胞核伴有轻度至中度异型性[7]。如破入腹腔形成PMP，LAMN中伴发的PMP不是恒定产生的，可发生于腹腔的任何位置，其内上皮通常表现为良性，研究发现局限在阑尾系膜或其周围右髂窝内的局限性PMP预后好[7]。另外日常工作中需广泛取材检查PMP中的上皮成分，因为无细胞性的PMP预后更好[7]。3例患者都伴PMP形成。PMP所以称之为假黏液瘤是因为腹水中黏液生化性质与普通黏液瘤不同[9]。3例患者术后病理均明确证实伴有阑尾黏液性肿瘤，提示阑尾黏液性肿瘤与PMP有密切联系，也与研究证实的PMP主要起源于阑尾相一致[9]。3例患者都有阑尾破裂，在腹膜、子宫及卵巢表面有黏液性胶冻样物附着。LAMN需与阑尾反应性或增生性阑尾黏膜，尤其是伴有潴留性囊肿或憩室时的鉴别，阑尾黏膜反应性或增生性及憩室时，阑尾黏膜固有层和黏膜肌层结构存在，阑尾黏膜上皮无异型性，而LAMN缺乏黏膜固有层及黏膜肌层，被覆波浪状的高柱状黏液上皮，上皮有轻度异型性，呈推挤性前缘和阑尾萎缩、纤维化可以鉴别。

当LAMN累及到卵巢时需与卵巢原发黏液性肿瘤鉴别，相关数据表明，卵巢癌中转移性病变的比例可占5%～30%，而仅就黏液性肿瘤而言，转移性病变可高达77%，卵巢转移性肿瘤患者中，有部分表现为卵巢肿瘤是原发肿瘤的首发表现，有部分表现为原发肿瘤缓解、而卵巢转移是复发的首发表现，此时准确识别出卵巢肿瘤为转移性，对于患者的治疗具有重要意义[10]。3例患者皆为老年患者，术前都是以盆腔包块就诊，极易误诊为卵巢原发肿瘤。卵巢黏液性肿瘤和继发性黏液性肿瘤的鉴别主要从以下几个方面：①肿瘤的大体特征：原发性卵巢黏液性肿瘤往往较大，多为单侧，多为囊性，表面无结节[10]。有数据证明，肿瘤≥13 cm，则首先考虑为原发性，除非该肿瘤出现表面结节、双侧病变；
肿瘤<13 cm则首先考虑为转移性病变，除非该肿瘤仅表现为单侧性[10]。②镜下特征：卵巢转移性LAMN中，腺体和囊腔以一种“随意”的生长方式，常出现在可辨认的残留卵巢成分之间。这些腺体和囊腔衬覆黏液柱状上皮细胞，与卵巢原发性黏液性肿瘤及其他转移性黏液肿瘤相比，其上皮显得更高，黏液常常从胞质顶部溢出[11]。③免疫组织化学染色：卵巢原发黏液性肿瘤，也表达肠型上皮标记CK20(+)、CDX2(+)、MUC2(+)，大多数卵巢黏液性癌和黏液性交界性肿瘤都是肠型的，所以这些免疫组织化学标记并没有多大鉴别价值，主要靠临床、大体及标准的形态学特征来综合判断。最近有文献报道SATB2免疫组化标记可以协助判断LAMN与卵巢原发性及转移性黏液性肿瘤。LAMN表达SATB2，而卵巢原发性黏液性肿瘤不表达SATB2；
卵巢转移性低级别黏液性肿瘤表达SATB2标记[12]。本组所有病例的卵巢瘤细胞都表达SATB2，与阑尾的瘤细胞表达一致，提示肿瘤来源于阑尾。④结合临床：密切结合临床，如果临床上阑尾有LAMN伴穿孔及腹膜假黏液瘤形成，腹膜及卵巢表面有胶冻状物附着等可以协助判断为转移性LAMN。LAMN在临床上常常是以妇科表现就诊[13]。所以见到卵巢的黏液性肿瘤，应首先排除胃肠道黏液性肿瘤转移至卵巢的可能。

分子遗传学方面，大多数LAMN有KRAS基因突变，少数LAMN有GNAS基因突变；
而HAMN很少有GNAS基因的突变，认为HAMN不是来源LAMN。GNAS基因突变可能在LAMN产生丰富的黏液中发挥作用。微卫星不稳定、错配修复蛋白表达的缺失以及BRAF基因的突变不是LAMN的分子特征[8]。临床治疗及预后方面，LAMN的治疗首选手术切除，具体手术方式视肿瘤性质、大小和播散情况而定， LAMN合并PMP的标准治疗方案为外科减瘤术+局部区域化疗[8]。预后取决于肿瘤分期，对于局限于阑尾的低级别黏液性肿瘤进行阑尾切除术均可治愈[8]，并且最近的研究表明，即使肿瘤性上皮或无细胞黏液累及切缘，也不意味着疾病复发。对于阑尾壁外黏液仅局限于阑尾周围区域的患者，如何治疗仍有争议。目前没有数据支持细胞减灭手术加腹腔内化疗作为预防措施有效，而右半结肠切除术与阑尾切除术相比并没有生存优势。

临床及病理医生均应熟悉LAMN及其盆腹膜播散的临床病理特征，卵巢的低级别黏液性肿瘤应考虑到继发于LAMN的可能。因此，不论哪种情况，准确识别出卵巢肿瘤为转移性，及时找出原发灶，对患者的后续治疗有重要意义。