轻型急性缺血性脑卒中早期认知损害的特点和危险因素分析

马翠红 方建伟 李爱芹 程飞 戈洪国 朱海暴

脑卒中后认知损害(post-stroke cognitive impairment，PSCI)很常见，国外研究报道PSCI的发病率19.3%～96.0%[1]，国内一项研究显示PSCI总体患病率高达80.97%[2]。PSCI不仅影响患者的生活质量，还增加了死亡率。轻型急性缺血性脑卒中虽症状轻微、致残率低，但复发率高，其认知损害往往容易被忽视。本研究旨在研究轻型急性缺血性脑卒中早期认知损害的特点并探讨认知损害的危险因素，以期为早期预防和治疗其认知损害提供依据。

1.1 研究对象回顾性研究，连续选取2019年6月至2020年6月承德市中心医院神经内科住院的轻型急性缺血性脑卒中118例，均为前循环梗死。入组标准：(1)符合2016 年中国《高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南》诊断标准，且美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)≤5分，并经头颅磁共振成像(MRI)检查证实；
(2)年龄≥18岁；
(3)临床资料完整，发病至就诊时间≤48 h。排除标准：(1)本次卒中前存在认知损害或疑似认知损害患者；
(2)严重失语及听力和视力障碍影响认知评估；
(3)患者存在焦虑或抑郁状态者〔汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety rating scale，HAMA)>7分或汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression rating scale，HAMD)≥8分〕；
(4)既往有精神疾病，或有影响认知的药物长期服用史，以及近期规律服用和正在服用影响认知的药物者；
(5)重要器官严重疾病、严重感染等影响认知；
(6)有高尿酸(UA)血症，且服用影响UA结果的药物。

本研究经医院伦理委员会批准，已获得患者或家属的知情同意。

1.2 方法

1.2.1临床资料：回顾性收集所有受试者的人口学资料，包括年龄、性别，受教育程度，既往高血压、糖尿病、冠心病，房颤、脑梗死、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)、甲状腺疾病、吸烟、饮酒史，收集所有受试者入院48 h内首次空腹血液指标，包括甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、UA、同型半胱氨酸(Hcy)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、空腹血糖(FBG)、促甲状腺素(TSH)、游离甲状腺素T3(FT3)、游离甲状腺素T4(FT4)、胱抑素C(Cys C)水平，以及头颅MRI平扫+弥散序列资料，并通过弥散序列计算梗死体积(长×宽×层数)。

采取Fazekas评分评估脑白质病变严重程度，分为侧脑室旁白质高信号(periventricular hyperintensities，PVH)和深部脑白质高信号(deep white matter hyperintensities，DWMH)，PVH分为0～3分，0分表示无白质病变，1分表示侧脑室前、后角处帽状或侧脑室体旁铅笔细线样脑白质改变，2分表示侧脑室旁平滑光晕，3分表示不规则侧脑室周围病变延伸至深部白质；
DWMH分为0～3分，0分表示无脑白质病变，1分表示皮层下点、片状灶样分布的白质病变，2分表示开始融合的点灶状，3分表示大的连续的病变区域。

1.2.2量表评估：(1)受试者入院时采用NIHSS评估神经功能。(2)入院72 h以内采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)对受试者进行认知测评，涉及认知域包括视空间与执行功能、命名、注意力、语言 、抽象力、延迟回忆、定向力，并根据受教育水平进行校正(受教育水平<12年者，总分增加1分)，≥26分定义为认知正常，<26定义为认知损害。上述测评均由两位具有丰富经验的神经内科主治医师完成。

比较认知正常组和认知损害组在一般资料、基线NIHSS评分、血液学指标、各认知域、头颅MRI脑梗死体积、脑白质病变程度的差异，筛选出影响认知损害的变量，通过Logistic回归分析方法探讨急性轻型缺血性脑卒中早期认知损害的危险因素。

1.3 统计学处理数据均采用SPSS 19.0进行分析。计数资料采用频数(百分数)表示，两组间比较采用四格表卡方检验；
采用Kolmogorov-Smirnov 检验进行计量资料正态性分布检验，符合正态分布或近似正态分布的数据以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验，非正态分布者用中位数(四分位数)表示，两组间比较采用两独立样本秩和检验。将轻型急性缺血性脑卒中早期临床资料中两组间差异具有统计学意义(P<0.05)的指标作为自变量，以是否发生认知损害为因变量进行多因素Logistic回归分析，分析认知损害的危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 一般资料118例患者中男74例、女44例，年龄(46～70)岁，平均年龄(59.0+9.02)岁，受教育年限4～16年，平均受教育年限(8.0±3.7)年，其中认知损害者69例(58.47%)，认知正常者49例。与认知正常组比较，认知损害组年龄较大(P<0.01)，既往脑梗死比例较高(P<0.05)。两组间在性别、入院时NIHSS评分、既往脑梗死、高血压、糖尿病、房颤、冠心病、吸烟史、饮酒史等基线资料差异无统计学意义(P≥0.05)。具体见表1。

表1 两组轻型急性缺血性脑卒中患者一般资料及部分临床资料比较〔n(%)〕

2.2 血液学指标认知损害组UA水平低于认知正常组(P<0.01)，TG、TC、LDL-C、HDL-C、Hcy、TBIL、DBIL、FBG、TSH、FT3、FT4、Cys C水平差异无统计学意义(P≥0.05)。具体见表2。

表2 两组轻型急性缺血性脑卒中患者血液学指标比较

2.3 两组患者MoCA量表不同认知域评分比较认知损害组视空间与执行功能、命名、注意力、抽象、延迟回忆、定向力各认知域得分显著低于认知正常组(P<0.05)。具体见表3。

表3 两组轻型急性缺血性脑卒中患者MoCA量表不同认知域评分比较〔M(P25,P75)〕

2.4 两组患者头颅MRI梗死体积、脑白质病变得分比较认知损害组PVH得分高于认知正常组(P<0.05)。两组头颅MRI脑梗死体积及DWAH得分差异无统计学意义(P≥0.05)。具体见表4。

表4 两组轻型急性缺血性脑卒中患者头颅MRI梗死体积、脑白质病变得分比较〔M(P25,P75)〕

2.5 轻型急性缺血性卒中早期认知损害危险因素的多因素分析血UA水平、侧脑室旁脑白质病变、年龄等在两组间差异存在统计学意义，对其进行多因素Logistic回归分析，结果显示低血UA水平及侧室旁脑白质病变是轻型急性缺血性卒中早期认知损害的独立危险因素。具体见表5。

表5 轻型缺血性卒中早期认知损害因素的多因素Logistic回归分析

脑卒中后认知障碍是指脑卒中发生后6个月内出现并达到认知障碍诊断标准的一系列综合征，缺血性脑卒中后认知损害发生率高，且与临床不良预后相关[3]，而对轻型急性缺血性脑卒中早期认知损害的特点及危险因素认识较少，目前对轻型急性缺血性卒中早期认知的评价时间在发病后10～14 d[4]，而缺血性脑卒中早期治疗药物药物如丁苯酞等可能影响对认知的评价，因此本研究严格筛选入组的病例，入组发病时间48 h内的轻型缺血性卒中，入组后24 h内完成MoCA评分，以减少治疗药物和发病时间对研究结果造成偏倚。

本研究结果显示，轻型急性缺血性脑卒中早期认知损害的特点为发生率高(58.47%)和受损的认知域广泛(涉及视空间与执行功能、命名、注意力、语言、抽象、延迟回忆和定向力)，且低UA水平(OR=0.992，95%CI为0.986～0.999，P=0.024)及侧脑室旁脑白质病变(OR=2.318，95%CI为1.135～4.734，P=0.021)是轻型急性缺血性脑卒中早期认知损害的独立危险因素。

目前不同研究中轻型缺血性脑卒中认知损害的发病率不同，为45.1%～78%[5-6]。本研究中认知损害发病率58.47%，与之相符。既往研究显示脑白质病变发病机制与慢性缺血或低灌注、内皮功能障碍、血脑屏障破坏、炎性反应等因素有关，这与脑卒中后认知损害的机制存在相似性[7]。有研究发现轻型缺血性脑卒中/TIA发生认知损害与脑白质病变的严重程度相关[8-9]，尤其是PVH得分与认知损害呈正相关，其可能加速认知损害的发生和进展[10-11]，侧脑室旁白质病变影响额叶-皮层下、皮层-丘脑、边缘系统及基底神经节等多个环路[12-13]，从而导致多认知域受损。研究认为DWAH与执行功能、语言、信息处理速度及视空间等认知域相关[14]。本研究认知损害组PVH得分较高，与非认知损害组差异存在统计学意义，与既往研究结果一致；
虽认知损害组DWAH得分较对照组高，但统计学未达到显著差异(P=0.07)，推测可能原因为入组患者的为轻型缺血性脑卒中，既往无认知损害，DWAH两组得分均较低，未来需扩大样本量进一步研究DWAH得分与认知损害的关系。

UA在人体内可能存在双重作用，与其浓度及体内环境有关。UA在亲水环境下起到抗氧化作用，而在亲脂环境中，却可以转化为促氧化剂。国内学者研究发现高血UA水平与脑卒中后认知损害相关，考虑与其发挥促氧化作用，加重内皮功能损害及炎性反应有关，上述研究中认知障碍组的平均血UA水平为344.14～358.42 μmmol/L[15-16]。另有研究发现低血UA水平与认知损害的严重程度呈正相关，其研究中认知障碍组平均血UA水平300.12 μmmol/L[17]。而本研究的入组人群血UA水平偏低(<300 μmmol/L)，与后者的血UA水平相近，结果发现低血UA水平是轻型缺血性脑卒中早期认知损害发生的独立危险因素。上述研究结果提示血UA水平过低或过高均有可能通过促氧化作用参与认知损害。关于血UA水平与轻型缺血性脑卒中早期认知损害的相关性仍需进一步研究验证。

综上所述，本研究发现轻型缺血性脑卒中早期认知损害的特点为发生率高及多认知域受损(视空间与执行、命名、语言、注意力、延迟回忆、定向力、抽象)，低血UA水平及PVH是其认知损害发生的独立危险因素，因此在临床上早期需关注认知损害，并对认知损害的危险因素进行干预。未来仍需对轻型缺血性脑卒中患者的认知功能进行随访研究，以期更全面评估PSCI。