血清低氧诱导因子-1α、甲胎蛋白表达对肝癌患者肝动脉化疗栓塞术预后的影响

殷梦杰, 戴 锋, 王 斌, 王晓维, 沈建东, 丁 苇, 付守忠

(江苏省南通市第三人民医院 介入血管科, 江苏 南通, 226000)

肝动脉化疗栓塞术(TACE)是中晚期肝癌患者的首选治疗方式，可有效提高患者的生存率。但部分肝癌患者经TACE治疗后仍难以获得完全缓解或部分缓解，预后不良风险较高[1]。因此，寻找影响肝癌患者TACE治疗预后不良的相关指标，对治疗方案的制订与调整尤为必要。作为氧平衡调节的重要因子，低氧诱导因子-1α(HIF-1α)影响肿瘤基因及细胞的合成、表达，对肿瘤的复发、转移起重要作用[2]。HIF-1α可通过诱导血管内皮生长因子(VEGF)基因转录，增加VEGFmRNA稳定性，上调VEGF及其受体表达，影响癌细胞及内皮细胞，促进血管生成，导致肿瘤细胞的增殖[3]。甲胎蛋白(AFP)是一种糖蛋白，且是临床应用较为广泛的标志物，肝癌患者接受合理的治疗后，血清AFP水平降低[4]。有研究[5]将AFP用于肝癌的诊断且获益。由此猜测，血清HIF-1α、AFP的异常表达可能对肝癌患者TACE治疗预后造成一定影响。本研究重点观察血清HIF-1α、AFP水平对肝癌患者TACE治疗预后的影响，现报告如下。

1.1 一般资料

选取2019年1月—2021年12月南通市第三人民医院行TACE术治疗的80例肝癌患者作为研究对象。纳入标准: 符合《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[6]关于肝癌的诊断标准者; 肝功能Child分级[7]为A～B级者; 首次接受TACE治疗者; 卡氏(KPS)评分[8]≥60分者。排除标准：合并其他部位恶性肿瘤者; 接受其他抗肿瘤治疗者; 严重肝硬化者; 凝血功能异常者; 严重肾功能不全者; 大量腹水者。80例肝癌患者中男60例，女20例; 年龄45～72岁，平均(56.06±5.25)岁; Child分级为A级49例, B级31例; 单发45例，多发35例。患者及家属均知晓本研究方案，并签署知情同意书。医院医学伦理委员会已审核本研究方案，并批准实施。

1.2 方法

预后评估方法: 全部患者均治疗2个周期，并于治疗结束后接受至少1个月随访，参照实体瘤疗效评价标准[9]评估所有患者的预后情况。完全缓解：可测病灶完全消失，全部病理淋巴结短直径必须减少至<10 mm, 且维持4周以上；
部分缓解：可测病灶的直径之和比基线水平减少≥30%, 且维持4周以上；
进展：以所有可测病灶直径之和的最小值作为参照，直径之和相对增加≥20%, 且满足直径之和的绝对值增加≥5 mm, 或出现新病灶；
稳定：可测病灶减小的程度未达到部分缓解，增加的程度也未达到进展。将部分缓解、完全缓解患者作为预后良好患者，纳入良好组(n=46), 其他则纳入不良组(n=34)。

基线资料统计方法: 设计基线资料调查表，详细统计2组基线资料。① 一般资料: 性别、年龄、Child分级(A级、B级，将患者的一般状况、血清白蛋白、腹水、胆红素、凝血酶原时间分为3个层次，分别计1、2、3分，其中A级为5～6分，B级为7～9分)、肿瘤数目(单发、多发)、最大肿瘤直径、肿瘤部位(左半肝、右半肝及左、右半肝)、肝硬化病史(有、无，通过查阅患者病历资料判断); ② 实验室指标检查: 治疗前，取患者的空腹肘静脉血3 mL, 以3 000转/min离心10 min, 分离上层血清，采用日立全自动生化分析仪测定谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素水平，采用酶联免疫吸附法测定血清AFP、HIF-1α水平。

1.3 统计学分析

2.1 预后情况

80例肝癌患者经TACE治疗2个周期且随访1个月时，完全缓解10例，部分缓解36例，稳定27例，进展7例。预后良好46例，占比57.50%, 预后不良34例，占比42.50%。

2.2 不良组与良好组基线资料比较

不良组血清AFP、HIF-1α水平高于良好组，差异有统计学意义(P<0.05); 2组间性别、年龄、Child分级、肿瘤数目、最大肿瘤直径、肝硬化病史、肿瘤部位、AST、ALT、总胆红素比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3 肝癌患者TACE治疗预后影响因素Logistic回归分析

将肝癌患者TACE治疗预后情况作为因变量(1=不良, 0=良好)，将2.2基线资料中差异有统计学意义的变量作为自变量，逐个纳入进行单项Logistics回归分析，后将P条件放宽至<0.2, 纳入符合条件的变量(AFP、HIF-1α)作为自变量(均为连续变量)，建立多元回归模型，结果显示，治疗前血清AFP、HIF-1α高表达可能是肝癌患者TACE治疗预后不良的风险因子(OR>1,P<0.05)。见表2。

表1 不良组与良好组基线资料比较

表2 肝癌患者TACE治疗预后影响因素Logistic回归分析

2.4 血清AFP、HIF-1α水平评估肝癌患者TACE治疗预后不良风险

将肝癌患者TACE治疗预后情况作为状态变量(1=不良, 0=良好)，将治疗前血清AFP、HIF-1α水平作为检验变量，绘制ROC曲线，结果显示，治疗前血清AFP、HIF-1α水平预测肝癌患者TACE治疗预后不良风险的AUC均>0.70, 预测价值较为理想，且以联合预测价值最高。见图1、表3。

TACE可通过减少、阻断肿瘤血供，导致肿瘤缺血、缺氧坏死达到治疗目的，可有效延长肝癌患者生存时间。但有研究[10]指出，肝癌患者在接受TACE治疗后的1、2、3年生存率分别为61.3%、44.2%、40.5%。本研究结果显示, 80例肝癌患者经TACE治疗2个周期且随访1个月时预后不良34例，占比42.50%, 说明肝癌患者接受TACE治疗后仍有较高的预后不良风险。因此，寻找影响肝癌患者TACE治疗预后不良的相关指标十分必要。

AFP属于糖蛋白，由肝脏实质细胞合成，在健康人体内含量极低，但当肝细胞发生癌变时, AFP蛋白功能会恢复，且随着病情的加重AFP表达增加[11]。研究[12]指出, AFP可反映肿瘤内在的负荷及活性大小，可用于评估治疗效果，当肝癌患者得到有效的治疗后, AFP水平迅速降低。同时，有研究[13]指出, AFP可用于原发性肝癌的诊断，且诊断效能较好。HIF-1α作为调节细胞内氧代谢的关键因子之一，可通过诱导VEGF, 对新生血管进行刺激，促进肿瘤的生长[14]。研究[15]发现，恶性肿瘤患者因组织氧浓度降低，可引起HIF-1α的表达增高。同时，有研究[16]指出, HIF-1α的释放，可诱导VEGF的表达，促进癌组织生长、浸润及转移。由此，猜测血清AFP、HIF-1α的异常表达可能对肝癌患者TACE预后造成一定影响。本研究结果显示，不良组血清AFP、HIF-1α水平均高于良好组。初步说明血清AFP、HIF-1α的异常高表达可能与肝癌患者TACE治疗预后不良有关。简单分析可能的原因: AFP作为诊断肝癌的特异性标志物，其高表达提示临床高分期，肿瘤侵袭性高，可能存在血管侵犯及肿瘤高负荷，直接对TACE治疗效果造成影响，增加患者预后不良风险[17]; 此外, 高表达AFP可作用于免疫系统，协助肿瘤逃逸免疫功能，促进癌细胞增殖，因此AFP高表达可促进肿瘤的侵袭、增殖及转移，增加肝癌患者TACE治疗预后不良风险[18]。研究[19]报道称肿瘤生长依赖于新生血管生成, VEGF有自分泌功能，可刺激癌细胞增殖，加快肿瘤新生血管速度。而HIF-1α可通过诱导VEGF表达，促进癌组织增长，若肝癌患者治疗前HIF-1α高表达，可进一步促进VEGF的表达，加快肿瘤进展，影响TACE治疗效果，增加预后不良风险。

表3 血清AFP、HIF-1α水平预测肝癌患者TACE治疗预后不良风险

为进一步证实血清AFP、HIF-1α表达对肝癌患者TACE治疗预后的影响，本研究行Logistic回归分析，结果显示，治疗前血清AFP、HIF-1α高表达可能是肝癌患者TACE治疗预后不良的风险因子，进一步证实上述结论。本研究中, ROC曲线结果显示，治疗前血清AFP、HIF-1α水平预测肝癌患者TACE治疗预后不良风险的AUC>0.70, 预测价值较为理想，且以联合预测价值最高。上述结果证实，血清AFP、HIF-1α高表达不仅可影响肝癌患者TACE治疗预后，也可能是其TACE治疗预后不良的风险因子。这表明临床应在肝癌患者接受TACE治疗前测定血清AFP、HIF-1α, 针对上述指标高表达患者，采取积极且合理的治疗措施，以改善患者预后。

综上所述，肝癌患者TACE治疗预后不良可能与血清AFP、HIF-1α高表达有关，临床可考虑在治疗前测定其血清AFP、HIF-1α水平，预测TACE预后不良风险，以指导治疗方案的调整，改善疾病治疗现状。