基于血管内皮细胞机制探研中医经典名方干预原发性高血压的研究进展※

张一波 顾 宁

(1.南京中医药大学2021级硕士研究生，江苏 南京 210046；
2.南京中医药大学附属南京中医院心血管内科，江苏 南京 210022)

近年来，中国心血管病患病率依然持续上升，2019年统计显示患病人数达3.3亿，其中高血压患者为2.45亿[1]。据估计，2025年全球将有28.8%～29.7%的人口罹患高血压[2]。原发性高血压(essential hypertension,EH)的发病机制包括钠离子转运系统异常、交感神经过度激活及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)异常等[3]。现有研究指出，EH患者几乎都存在有不同程度的血管内皮细胞(vascular endothelial cell，VEC)功能障碍，主要表现为血管内皮修复与损伤平衡受到破坏，且与EH的严重程度呈正相关[4]。所以，研究VEC与EH的关系对治疗EH有着重要的意义。中医药防治EH具有特色，一些经典名方如天麻钩藤饮、半夏白术天麻汤、补阳还五汤等应用广泛。现将中医经典名方通过干预VEC功能治疗EH的研究进展综述如下。

尽管EH的发病机制复杂，病因众多，但VEC功能障碍在EH的发生发展中扮演了极其重要的角色[5-6]。研究表明[7]，存在于血管内的VEC能够释放多种血管活性物质，如内皮素(ET)、一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)、ET-1、血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)及白细胞介素(IL)等，从而调节血管的舒缩功能，参与血管的炎性反应，保持血液的流动和凝血功能平衡，维持血管稳态，从而调整血压。一旦VEC功能受损，其分泌的血管活性物质平衡则出现紊乱，继而出现血管内皮受损，诱发或加重高血压[8]。

1.1 VEC功能障碍与ET、NO ET、NO分别是反映血管收缩和舒张功能的血管活性因子。正常情况下，ET与 NO处于平衡状态以保持血管张力。一旦VEC功能受损，血管内皮分泌的NO减少，ET合成增加，就会诱导血管强烈收缩，导致血压升高[9]。此外，若NO合成减少，其抗血小板聚集功能降低，血液黏滞性增高，也会导致血压升高[10]。

1.2 VEC功能障碍与炎症激活 内皮炎症激活在EH的发生发展过程中发挥重要的作用，在高血压期间，内皮损伤可通过释放多种炎症因子进一步促进VEC功能障碍的发生。C反应蛋白(CRP)可通过使VEC变性，同时刺激血管紧张素受体、血管内皮分泌人纤溶酶原激活物抑制剂来升高血压。肿瘤坏死因子α(TNF-α)可通过刺激IL-6的分泌，以及与IL-6形成免疫复合物并沉积在血管表面而加速血管平滑肌受损，从而引起VEC受损，使血压升高[11]。

1.3 VEC功能障碍与AngⅡ RAAS可以起到长期调节血压的作用，其分泌的AngⅡ是最为重要的血管紧张素之一，若AngⅡ分泌增多，则会通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸[NAD(P)H]氧化酶系统使VEC和血管平滑肌细胞产生超氧自由基[12]，从而加速血管平滑肌收缩，导致血压升高。因此可见，AngⅡ具有强烈的收缩血管的效应，若VEC功能受损，则会加速AngⅡ的分泌，从而加速升压效应。

1.4 VEC功能障碍与微小RNA (miRNA) miRNA通过影响NO和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达，参与血管生成、调节内皮细胞增殖及功能障碍等[13-14]，参与EH的发生发展。

2.1 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 培哚普利是一种强效和长效的ACEI。王勇等[7]研究证实，培哚普利8 mg每日1次口服较4 mg每日1次口服能更有效地平稳血压，提高内皮功能评估指数(RHI)，改善内皮功能。

2.2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB) 龚鸿霞等[15]报道，ARB类药物可降低EH患者ET、AngⅡ及可溶性细胞间黏附分子(sICAM-1)水平，升高一氧化氮合酶(NOS)、NO水平，改善EH患者VEC功能，降低血压。李刚[16]研究发现，厄贝沙坦治疗EH时，可阻断AngⅡ与AngⅡ1型受体结合，增加NO释放，从而改善血管内皮功能，降低血压。

2.3 β受体阻滞剂 王璇等[17]研究发现，美托洛尔可以通过降低动脉压，降低动脉牵拉损伤，进而减轻血管壁损伤，改善EH患者血管内皮功能。

2.4 二氢吡啶类钙通道阻滞剂 贾海珍等[18]发现,氨氯地平可通过抗氧化作用促进内源性NO的生成和释放，提高NO的生物利用度，从而发挥保护EH患者内皮功能的作用，并推测内皮功能的改善不是通过钙通道来实现的。

3.1 天麻钩藤饮 该方出自《中医内科杂病证治新义》。方中天麻、钩藤平肝熄风，为君药。石决明咸寒质重，平肝潜阳，并能除热明目，与君药合用，加强平肝熄风之力；
川牛膝引血下行，并能活血利水，共为臣药。杜仲、桑寄生补益肝肾；
栀子、黄芩清肝降火，以折其亢阳；
益母草合川牛膝活血利水，有利于平降肝阳；
首乌藤、朱茯神宁心安神，均为佐药。临床用于EH辨证为肝阳偏亢，肝风上扰者。

有研究指出，血浆抗氧化酶活性降低会导致过量的氧自由基(OFR)生成，进而损伤VEC功能。机体的抗氧化酶因子主要包括超氧化物歧化酶(SOD)、ET-1、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)[19]。在EH的病理生理状态下，体内氧化应激增强，OFR生成增加，SOD活性明显减低，OFR直接或通过ox-LDL间接造成血管内皮损伤。李师等[20]研究显示，天麻钩藤饮能够通过升高EH患者的SOD、NO水平，发挥内皮保护作用，且效果优于西药。

Silambanan S等[21]研究显示，内皮细胞微颗粒(EMPs)在炎症和血栓形成中有重要的作用，是心血管疾病患者发生不良事件的预测因子之一。孙明伟[22]报道，天麻钩藤饮可以降低EH患者EMPs、Ang Ⅱ水平，升高内皮依赖性舒张功能(FMD)水平，从而发挥保护血管内皮功能的作用。

EH发病过程中，血管平滑肌过度紧张会刺激VEC与AngⅡ结合，其结合会激活细胞自噬，细胞自噬会激活 Ca2+/腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路，从而导致VEC坏死和凋亡，进而加重高血压病情。李云攀等[23]研究证实，天麻钩藤饮能通过调控自发性高血压大鼠(SHR)VEC自噬相关信号通路Ca2+/AMPK/mTOR通路来改善VEC功能，降低血压。有研究指出，降低血清TNF-α水平也是改善VEC功能的一个途径[24]。周巍等[25]研究发现，天麻钩藤饮能降低SHR大鼠血清TNF-α水平，升高内皮祖细胞(EPCs)、血管内皮生长因子(VEGF)水平，从而促进血管内皮损伤修复，抑制内皮细胞凋亡，减轻血管炎性反应。

3.2 半夏白术天麻汤 该方出自于《脾胃论》，方中半夏燥湿化痰，降逆止呕，天麻平肝熄风而止头眩，两者合用，为治风痰眩晕头痛的要药。白术、茯苓健脾、祛湿，为臣药。佐以橘红理气化痰，甘草调和诸药，生姜、大枣调理脾胃，生姜兼制半夏的毒性。全方具有化痰熄风、健脾祛湿之功。临床用于EH辨证为风痰上扰者。

李永锋等[26]研究显示，半夏白术天麻汤能降低EH患者ET、D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(FIB)水平，升高NO水平，有改善凝血功能及VEC功能的作用。徐男等[27]通过网络药理学研究发现，半夏白术天麻汤可通过调节神经递质浓度和活性、改善胰岛素抵抗、调节炎症因子水平及抑制炎性反应等过程来发挥保护VEC的作用，进而有效降低血压。半夏白术天麻汤还能提高EH患者内皮祖细胞(EPCs)数量，促进VEGF、NO分泌，改善患者血管内皮功能[28]。

ICAM-1是评估血管内皮功能的常用指标，血管内皮受损后，ICAM-1分泌增加，从而加重VEC功能紊乱[29]。黄晓燕等[30]研究显示，半夏白术天麻汤能够调控SHR大鼠ICAM-1、ET-1、NO水平，进而改善VEC功能，达到有效降压的目的。郝俊岭[31]研究证实，半夏白术天麻汤可以提高痰湿壅盛型高血压模型大鼠血清SOD、谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)活性，降低丙二醛(MDA)含量，有效清除过多的氧自由基，从而改善VEC功能，降低血压。

3.3 补阳还五汤 该方出自《医林改错》，方中重用生黄芪补益元气，意在气旺血行，瘀去络通，为君药。当归尾活血通络而不伤血，用为臣药。赤芍、川芎、桃仁、红花协同当归尾活血祛瘀；
地龙通经活络，力专善走，周行全身，以行药力，亦为佐药。临床用于EH辨证为气虚血瘀证者。

研究发现，血清可以诱导VEC凋亡从而影响到血管内皮功能，进而引发EH，而细胞凋亡是由基因控制的细胞主动死亡过程。补阳还五汤能通过上调B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)、死亡相关蛋白激酶(DAPK1)等基因，下调CASP10、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)、Bax等基因而抑制VEC凋亡，治疗高血压[32-33]。张杰等[34]研究证实，补阳还五汤还能降低IL-1、超敏C反应蛋白(hs-CRP)等炎症因子水平，改善血管内皮功能，降低血压。

3.4 镇肝熄风汤 该方出自于《医学衷中参西录》，方中怀牛膝入肝、肾经，性善下行，故重用以引血下行，并有补益肝肾之效，为君药。赭石质重沉降，镇肝降逆，合牛膝以引气血下行；
生龙骨、生牡蛎、龟板、白芍益阴潜阳，镇肝熄风，共为臣药。玄参、天冬滋阴清热，合龟板、白芍滋水以涵木，滋阴以柔肝；
肝为刚脏，性喜条达而恶抑郁，过用重镇之品势必影响其条达之性，故又以茵陈、川楝子、生麦芽清泻肝热，疏肝理气，以遂其性，以上俱为佐药。甘草调和诸药，合生麦芽能和胃安中，以防金石、介类药物碍胃，为使药。临床用于EH辨证为肝肾阴虚，肝阳上亢者。

同型半胱氨酸(Hcy)增高可引起VEC损伤，通过降低eNOS的合成与活性致NO生成减少，从而引起内皮依赖性血管舒张功能失调导致高血压发生[35]。临床研究证实，镇肝熄风汤可有效降低EH患者Hcy水平[36]。

西药治疗EH在干预VEC功能障碍方面有比较成熟的经验，但是临床治疗过程中可能会出现某些不良反应，精准施治和个体化治疗尚欠缺，而中医药可以一定程度上弥补以上不足。经典名方是中药方剂的杰出代表，是各代医家临床经验的总结，凝聚了各代医家的智慧结晶。对经典名方的再认识、再评价、再研究及再开发具有重要的现实意义和实用价值。通过查阅和分析近年来天麻钩藤饮、半夏白术天麻汤、补阳还五汤等经典名方通过对VEC功能的干预来治疗EH的研究文献发现，目前的研究热点仍然较多集中在对ET、NO或CRP、TNF-α、IL-1等因子的干预方面，相关的临床和基础研究仍然需要不断深入，尤其是对VEC功能障碍相关信号通路及调控机制的研究更是有待加强。中药多途径、多靶点的优势为EH治疗提供了更多选择，临床应该推广应用经典名方治疗EH，并对其相关机制进行更深入地研究探索。