转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病的早期诊断线索和流程

张 健

转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病(ATTRCM)亦称为转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变(ATTRCA)，是错误折叠的转甲状腺素蛋白(TTR)形成不溶性纤维，沉积在器官和组织中，破坏正常的器官组织结构导致功能障碍[1]。ATTRCM是一种进行性全身性疾病，可分为遗传型TTR淀样变心肌病(ATTRm)或野生型TTR淀粉样变心肌病(ATTRwt)[1]。病人的临床表现异质性强、累及系统多，预后取决于疾病类型、年龄、累及器官、共病，特别是诊断前症状持续的时间[2]。目前，对这类疾病的认识不足，常出现误诊或漏诊，致使延误治疗而预后较差。早期诊断对于提升疗效、改善病人的预后尤为关键[3]。同时，鉴于中医对此尚无明确描述，从中医药的角度积极介入并进行诊治的研究具有重要的临床意义。

TTR是一种由4个富含β-折叠链的单体组成的四聚体蛋白，是运输甲状腺素和全息视黄醇结合蛋白的载体蛋白。TTR主要在肝脏合成，此外约有不到5%是在大脑脉络丛和视网膜色素上皮细胞中合成的。在行为、认知、神经再生和轴突生长中，TTR有非常重要的作用。在该淀粉样变中，由于单一氨基酸取代及四聚体解离，单体发生错误折叠和聚集形成不溶性的纤维沉积到组织和器官，导致多系统功能障碍，临床表现见于心脏、肌肉骨骼系统、周围神经系统和自主神经系统。

ATTRCM一般分为无基因突变的ATTRwt和存在基因突变的ATTRm。ATTRwt以往称为老年性心脏淀粉样变性，或老年性系统性淀粉样变性。ATTRm有3种表型，分别是家族性淀粉样多发性神经病(FAP)、家族性淀粉样心肌病(FAC)和家族性软脑膜淀粉样变性(FLA)，其中FAP最常见，表现为心肌病变合并神经系统病变；
FAC次之，以单纯的心肌病变为主，主要表现为心力衰竭、顽固性心律失常和传导阻滞；
FLA少见，在软脑膜的小动脉和静脉的中膜和外膜可观察到淀粉样蛋白沉积，可诱发脑血管意外，导致各种中枢神经功能障碍，如痉挛性瘫痪、共济失调和痴呆[5]。

国际上报道的TTR突变已超过80个，其中V30M是全球报告最频繁的突变类型，是葡萄牙、瑞典和日本FAP病人发生突变的最常见基因，在美国为第二常见突变基因[6]。V30M突变分为早发性和迟发性，早发性病人在50岁之前发病，外显率高，主要表现为体表感觉异常和直立性低血压等自主神经功能障碍，且易发生严重的心脏传导阻滞；
迟发性病人通常在60岁之后发病，无家族史，其临床特征包括低外显率，感觉异常以及较轻的自主神经功能障碍，而以心脏病变为主，可出现心脏传导阻滞和心力衰竭[7]。Val122Ile是引起FAC最常见的突变类型[8]。在美国诱导ATTRm的第2个最常见的突变是Thr60Ala，其腕管综合征的发生率高达70%[9]。THAOS研究显示，Leu111Met和Ile68Leu也是诱导ATTRm的两个重要突变类型，分别发生在丹麦和意大利[3]。

ATTRm分布范围广且突变率存在地区差异，故目前尚无准确的流行病学统计数据，估计全球ATTRm的年发病例数为4万～5万例[10]。一项入选266例ATTRCM病人的研究中，男性病人为212例，占80%[11]。一项年龄超过85岁老年人的尸检研究结果发现，ATTRwt的发病率为25%[12]。在一系列ATTRCM手术病理标本中发现，ATTRm占36%，ATTRwt占64%[13]。

ATTRCM的临床病程包括进展性心力衰竭、心律失常和传导系统疾病，后两者可能在心力衰竭发病前数年就已出现；
与ATTRm相比，在ATTRwt中更易发生心脏传导功能的障碍，其中约三分之一的病人需植入永久起搏器；
在ATTRwt病人中房性心律失常较ATTRm更常见，多数ATTRwt病人可出现持续性心房颤动，故发生脑栓塞和心内血栓的风险都会明显增加[14]。一项超过100例ATTRwt病人的系列研究发现，出现症状后的中位生存期为6.07年；
肌钙蛋白升高、需要植入起搏器以及心功能差是生存期缩短的主要预测因素[15]。大多数研究结果提示，未经治疗的ATTRwt病人确诊后的中位生存期约为3.5年，病人确诊时疾病所处的阶段和病情的严重程度决定了中位生存期的长短[16]。ATTRm型心肌病变或外周和自主神经病变之间有重叠[6]。多数研究报道ATTRm合并多发性神经病变的病人其中位生存期为8～10年，而心力衰竭确诊后则为2.5～3.5年[6]。

5.1 年龄特点 THAOS研究显示，ATTRm病人中72%为男性，ATTRwt病人中99%为男性，确诊时的平均年龄为74岁[17]。几项尸检研究发现，在ATTRwt病人中心脏受累的发生率随年龄的增大而增加，在>80岁的老年人中发生率为20%～25%，在>95岁的老年人群中则高达37%[12]。一项尸检研究表明，入选对照组的131例标本中，有7例(占5%)发现淀粉样沉积；
在109例射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)(生前未怀疑有淀粉样变)标本中，有18例(占17%)发现淀粉样沉积[18]。西班牙的一项前瞻性研究对>60岁的HFpEF病人采用99mTc-DPD进行心肌核素扫描，结果发现约13%的病人确诊为ATTRwt[19]。故>60岁的男性HFpEF病人需进行ATTRwt筛查。

5.2 主动脉瓣狭窄 Kristen等[20]的一项研究显示，手术切除的心脏瓣膜中，病理结果显示主动脉瓣淀粉样蛋白沉积比例高达74%，动脉粥样硬化(AS)的压力负荷过重对心室重构产生的有害影响可能是导致或加重TTR淀粉样蛋白在瓣膜中沉积的主要因素。但是ATTRCM与AS孰因孰果尚不明确。一项151例行经导管主动脉瓣置换术(TAVR)治疗的回顾性研究结果显示，16%的重度AS病人确诊为ATTRCM[21]。Galat等[22]在老年病人中对中重度AS和ATTRCM的关系进行了研究，提示在老年、低血流速度、低跨瓣压差的主动脉狭窄病人中，若并存腕管综合征和/或心功能Ⅲ级或Ⅳ级，N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)和肌钙蛋白升高时应高度怀疑是否合并ATTRCM。

5.3 腕管综合征和腰椎管狭窄 腕管内屈肌韧带和腱鞘组织内TTR淀粉样变性纤维的沉积导致正中神经受到压迫与刺激引起腕管综合征，可出现指端感觉异常及神经肌肉营养障碍等症状，约有50%的ATTRwt病人出现腕管综合征，其手部症状通常比心脏受累早5～10年，往往是这类病人的初发临床表现，故有必要对这部分病人进行ATTRCM的筛查[23]。腰椎管狭窄主要与ATTRwt相关，淀粉样沉积可导致黄韧带增厚，造成椎管的压缩和狭窄[24]。接受椎管狭窄手术的老年病人中黄韧带淀粉样蛋白沉积的发病率为45%～96%，并随着年龄的增长而升高[25]。ATTRwt病人中有33%的病例会发生肱二头肌腱远端自发性断裂[26]。

5.4 周围神经病变 淀粉样神经病变是一种典型的对称性，运动、感觉(大和小)和自主神经纤维受累的轴突多发性神经病，表现为体位性低血压、汗液异常、尿失禁、勃起功能障碍、腹泻和便秘交替以及体位性晕厥[27]。所有患有淀粉样外周或自主神经病变的病人都需要对心脏是否受累进行筛查。

6.1 心电图(ECG) 左心室肥厚合并肢体导联QRS波群低电压是心脏淀粉样变心电图比较特征的改变[1]。5%～40%的ATTRCM病人心电图表现为典型的QRS波群低电压，65%的病人可表现为R波递增不良的QS假性梗死图形，36%的病人出现心房颤动，就平均左心室室壁厚度而言，ATTRwt高于ATTRm，且ATTRm仅有25%的病人表现为典型的QRS波群低电压[28]。因此，QRS波群低电压在ATTRCM的筛查中并不可靠。房室传导阻滞也可以是ATTRCM的首发表现，淀粉样蛋白沉积在窦房结和房室结导致心脏传导障碍，必要时需植入起搏器[28-29]。

6.2 超声心动图[30-31]超声心动图显示心脏结构特征是心肌肥厚，回声呈粗糙的颗粒样，形容为“火花征或满天星”，但敏感度和特异性不强；
心脏功能的特点是有严重的限制性(舒张)功能障碍，其超声的典型表现多见于晚期病人，需要与其他导致心肌肥厚或舒张功能障碍的疾病，如肥厚型心肌病等鉴别[30]。在老年ATTRwt的病人中，20%～25%的病例心脏超声心动图有非对称的室间隔增厚表现，ATTRCM偶尔也可表现为动态的左心室流出道梗阻，易被误诊为梗阻性肥厚型心肌病，ATTRCM的心脏超声有时表现更为均匀的室壁厚度增加，心室容积缩小(向心性肥厚)，应与高血压性心脏病鉴别。引入一些新的技术手段在疾病早期对ATTRCM和肥厚型心肌病进行鉴别至关重要。心肌应变反应心肌的形变能力，二维斑点追踪技术(2D-STI)通过定量评估左心室各个节段及整体心肌纵向应变，从而可以更加敏感地反映ATTRCM的纵向收缩功能改变，表现为左心室心尖段到基底段纵向峰值应变减低，左心室整体及局部纵向心肌收缩功能显著减低。定量测定心尖段、基底段和中间段的心肌收缩期纵向应变峰值(LS)，计算心尖段/基底段或心尖段/基底段+中间段的比值可较为准确地与肥厚型心肌病等病因所致的心肌肥厚进行鉴别。一项包括29例ATTRwt和19例ATTRm病人的研究中，入选病人的左心室厚度均>12 mm，与ATTRm相比，ATTRwt的双室扩大更为明显、室壁厚度更厚、射血分数和心肌纵向应变更低。

6.3 心血管核磁共振(CMR) CMR的钆对比剂延迟对比增强(LGE)已广泛用于心脏淀粉样变的诊断，其敏感性为80%，特异性为94%，阳性预测值为92%，阴性预测值为85%[32]。CMR在心脏淀粉样变与肥厚性心肌病和高血压性心脏病的鉴别诊断中有一定的价值。Dungu等[33]运用CMR对入选的46例免疫球蛋白轻链(AL)型和51例ATTR病人进行了研究，结果显示，ATTR 病人的左室质量明显大于AL病人(228 g比167 g)，ATTR病人延迟增强范围更广泛，约90%的病人可表现为透壁增强，而AL病人中仅有37%可观察到透壁增强；
虽然透壁延迟对比增强有助于对AL和ATTR进行鉴别，但这两组病人间存在重叠的情况，故临床中不推荐LGE用于心脏淀粉样变类型的鉴别。纵向弛豫时间定量(T1 mapping)成像技术则一定程度提高了检测的精度，对弥散性的纤维化有更好的识别率。根据是否使用对比剂，T1 mapping可分为无对比剂(Native T1)与注射对比剂后T1 mapping(post-contrast T1 mapping)两种序列，Native T1 mapping技术无需注射钆对比剂，尤其适用于合并肾功能损伤或其他无法使用钆对比剂的病人。细胞外容积分数(extracellular volume fraction，ECV)反映心肌的间质病变，是一项无创性定量检测心肌淀粉样蛋白负荷的方法。联合使用Native T1 mapping和ECV技术可增强ATTRCM中淀粉样蛋白沉积的定量检测精度，提升其检测的敏感性，并可对疾病的进展和预后进行评估[34]。

6.4 心脏放射性同位素扫描 目前,国际上使用最多的是99mTc-DPD和99mTc-焦磷酸盐(99mTc-PYP)两种示踪剂。研究发现，在ATTRCM的心肌会摄取大量的99mTc-PYP，99mTc-PYP显像诊断ATTRCM的敏感性为97%，特异性为100%[35]。在AL的心肌中不摄取或仅少量摄取99mTc-PYP，故可以采用99mTc-PYP显像作为ATTRCM与轻链型心脏淀粉样变(ALCM)的鉴别方法[36]。Bokhari等[37]的研究结果显示，99mTc-PYP 心肌摄取值≥2(心肌未摄取为0，心肌摄取低于骨组织为1，心肌摄取等于骨组织为2，心肌摄取高于骨组织为3)，且心肌摄取/对侧胸部组织摄取比值(H/CL)≥1.5可诊断为ATTRCM，其敏感性与特异性接近100%，亦可用于鉴别ATTRCM和ALCM；
该研究还发现，在心脏超声出现异常之前，即在疾病早期就可以检测到99mTc-DPD的异常浓聚，由此可见这种示踪剂能够在疾病早期识别心脏是否受累。对于无法或不愿行心肌活检的病人，核素显像对ATTRCM的诊断具有重要意义。2021年欧洲心脏病学会更新的诊断标准指出，血、尿轻链指标阴性的心脏淀粉样变病人若心肌核素评分≥2分即可确诊为ATTRCM，不需要进行心内膜心肌活检[1]。

6.5 心脏标记物检测 肌钙蛋白和NT-proBNP都是评估心脏淀粉样变严重程度和预后的重要心脏标志物，可用于ATTRCM病人的危险分层[38]。Mayo诊所采用设定肌钙蛋白T和NT-proBNP阈值(分别>0.05 ng/mL和>3 000 pg/mL)的方法对ATTRwt进行分期研究显示，Ⅰ期：两个标志物的值都低于阈值；
Ⅱ期：1个标志物高于阈值；
Ⅲ期：两个标志物都高于阈值，其中位生存期分别为66个月、42个月和20个月[16]。英国国家淀粉样变性中心的ATTR分期系统采用ATTRwt和ATTRm队列研究中的NT-proBNP(与Mayo诊所设定的阈值>3 000 pg/mL一致)和肾小球滤过率估计值eGFR[<45 mL/(min·1.73 m2)]两项指标进行了分期研究，结果显示，对Ⅱ期病人而言，ATTRwt的中位生存期为49个月，ATTRm(仅Val122Ile突变)则为29个月[39]。两项研究结果均发现，心室壁厚度、左心室重量和舒张功能均无法独立预测病人的中位生存期。

6.6 心内膜心肌活检 心内膜心肌活检仍然是ATTRCM诊断的金标准，从多个不同部位采集活检标本并通过刚果红染色检测到淀粉样蛋白沉积的敏感性和特异性接近100%[40]。检测到淀粉样蛋白后，可使用免疫组化染色与蛋白质谱分析进一步确定心脏淀粉样变的不同亚型。遗憾的是，相当一部分无法耐受有创性检查的老年人或合并神经病变的病人无法进行心肌活检。再者，淀粉样纤维的沉积分布不均匀，样本采集的随机性也可导致诊断的敏感性下降。心内膜心肌活检在评估疾病的严重程度、监测疾病的动态变化以及随访评价疗效等方面收效甚微。非心脏活检或皮下脂肪标本检测可考虑作为ATTRCM的初始诊断方法[41]。一项包括186例ATTRm和100例ATTRwt病人的回顾性研究结果显示，210例(占73%)非心脏组织取样标本阳性，其中ATTRm阳性率为94%，ATTRwt阳性率为35%，67%的ATTRm病人皮下脂肪标本检测呈阳性，而ATTRwt仅有14%的病人呈阳性[42]。由此可见，大多数ATTRwt病人皮下脂肪标本检测呈阴性，活检阴性不能排除ATTR的诊断，故在ATTRwt中大多数病人需行心内膜心肌活检确诊。ATTRm和ATTRwt病人骨髓活检的阳性率分别为41%和30%；
ATTRm和ATTRwt病人直肠和腓肠神经活检的阳性率分别为81%和83%[42-43]。综上可以发现，心脏外组织活检的阳性率取决于淀粉样变的类型和采样组织的部位异同。

关于ATTRCM的诊断是一个排他性的过程，首先要鉴别心脏淀粉样变是AL型还是ATTR型。ALCM的诊断需采用血清游离轻链(FLC)、血清蛋白免疫固定电泳(SPIE)以及尿蛋白免疫固定电泳(UPIE)进行定量检测。单独每项检查对单克隆免疫球蛋白的检出率为69%～91%，血清FLC联合SPIE和 UPIE的检出率可达 98%～99%[44]。血清FLC联合SPIE和UPIE检查均为阴性者可以排除ALCM[45]。而结果阳性并不一定是ALCM，大多数浆细胞克隆不会过度增殖(<10%)，免疫球蛋白和/或轻链会随尿液无害地排出体外，一般不会致病[41]。在>65岁的人群中，高达3%的人存在意义不明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)，对这部分人群进行监测的目的就是要看未来会不会发展成骨髓瘤或ALCM，但大多数人终生无需治疗[46]。游离轻链由肾小球滤过排泄，肾功能不全会使其血清浓度和比值升高[40]。合并MGUS或因肾功能不全导致FLC升高的老年ATTRCM病人可能被误诊为ALCM。因此，99mTc-PYP检查有助于CM分型，阴性者考虑ALCM可能性大，阳性者则需要组织活检特别是心内膜心肌活检加淀粉样蛋白检测才能最终明确诊断，因为较少部分ALCM病人也可出现核素检查阳性[47-48]。淀粉样变心肌病的诊断流程见图1。

图1 淀粉样变心肌病的诊断流程图

ATTRCM是一种少见且疑难的疾病，近年来随着对其认识的深入及检查手段的进步，诊断率越来越高。然而，目前西医诊治方面仍然存在很多的问题和困难。中医药学领域应该尽快介入，必须投入相当的精力从病机病理方面进行相应的研究，辩证分析其发生发展的特点，争取在ATTRCM的诊治方面有所发现有、所提高，展现中医药学的特色。