十二指肠副乳头插管置入胰管支架的安全性评价

李婕琳 刘天宇 张澍田 隗永秋 冀 明 李 鹏 王拥军 吴咏冬

(首都医科大学附属北京友谊医院消化内科 国家消化系统疾病临床医学研究中心 北京市消化疾病中心 消化疾病癌前病变北京重点实验室，北京 100050)

内镜下经十二指肠乳头插管置入胰管支架主要用于急、慢性胰腺炎，胰管结石，胰腺肿瘤、胰瘘等胰腺疾病的治疗[1]。胰管支架置入术具有并发症发生率低、创伤小、治疗效果显著等优势[2]。因为与十二指肠主乳头(duodenal main papilla,DMP)相比，十二指肠副乳头(duodenal accessory papilla,DAP)通常存在不同程度的退化，内镜下发现率低，部分副乳头开口不明显，所以一般选择经主乳头插管治疗胰腺疾病[3]。但部分患者存在乳头或胰管的结构异常导致经主乳头插管困难，而副乳头插管作为重要补充手段一定程度上提高了内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)手术成功率。1986年，Telium[4]报道了经副乳头插管行胰管造影的成功案例。此后，国内外相继开展了经副乳头插管的手术方式，但尚无研究对经副乳头插管的安全性进行评价。本研究拟通过对比主、副乳头插管置入胰管支架的术后并发症发生率，评估副乳头插管的安全性。

1.1 研究对象

以2016年1月至2021年8月于首都医科大学附属北京友谊医院行内镜下胰管支架置入术的114例患者为研究对象。纳入标准：首次就诊年龄≥18岁；
符合ERCP下胰管支架置入术的适应证(急性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰管狭窄、胰管结石、胰腺肿瘤等)；
手术过程及临床资料完整；
均签署知情同意。排除标准：术中对胆管进行操作(如胆管支架置入、胆管取石等)；
出院后失访。根据术中行十二指肠主、副乳头插管的选择，将患者分为主乳头组88例(DMP组)和副乳头组26例(DAP组)。其中DMP组患者年龄中位数55岁，男女性别比为67∶21，DAP组年龄中位数54岁，男女性别比为比20∶6。

1.2 手术器械

术中器械采用十二指肠镜(日本奥林巴斯TJF-260V)、十二指肠乳头括约肌切开刀、导丝、根据胰管病变的部位而选择适合口径及长度的单猪尾胰管支架及胰管支架推送器,胰管支架根据术中抉择可单支置入也可多枚置入，多选用7frx 7～15 cm的长度及口径。

1.3 手术方法

术前对患者完善血常规、凝血功能、肝肾功能、心电图及腹盆CT等检查除外手术禁忌证。签署ERCP手术知情同意书。患者取侧俯卧位，对于麻醉风险高的高龄患者应用舒芬镇痛、咪达唑仑注射液行镇静镇痛的麻醉方式，对于多数患者行静脉全射麻醉采用舒芬镇痛、咪达唑仑镇静、丙泊酚诱导和维持的全身麻醉。经口进镜至十二指肠降段找到十二指肠主乳头或者副乳头后，使用切开刀带导丝进行主、副乳头的胰管选择性插管，插管成功后注射造影剂并行胰管造影，并根据胰管狭窄的位置、结石嵌顿的部位或者是胰漏所在部位，沿导丝置入不同长度的单支或者多枚胰管支架。部分患者置入胰管支架前行胰管括约肌切开改善胰液引流，便于胰管支架，尤其是多枚胰管支架的置入(图1～5)。术后禁食水并监测患者血常规、肝肾功能、淀粉酶、脂肪酶等指标变化，必要时予患者抗感染、抑制胰酶分泌、抑制胃酸分泌等对症治疗。

图1 十二指肠镜下寻找副乳头

图2 切开刀带导丝经副乳头胰管插管

1.4 术后并发症

诊断标准参考中国ERCP指南(2018版)[5]：(1)ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)：ERCP术后，血清淀粉酶以及脂肪酶高于3倍正常值上限并有上腹部疼痛等典型临床表现，或经术后复查腹盆CT证实胰腺周围炎性渗出。(2)出血：早期出血及迟发性出血——早期出血指在操作过程中及操作结束时出血，迟发型出血是指操作后数小时甚至数周发生的出血。(3)ERCP术中穿孔：①由内镜镜身引起的消化道管腔穿孔；
②括约肌切开超过了胰管壁内部分，引起腹膜后瘘；
③导丝胰管外穿刺或支架移位。(4)感染：术后出现发热(体温>37.3 ℃)且感染指标(中性粒细胞百分比、C反应蛋白、降钙素原等)高于正常值。

图3 经副乳头胰管多枚支架置入

图4 导丝进入胰管X线下胰管造影

图5 X线下胰管多枚支架置入

1.5 统计学方法

所有数据均使用SPSS统计软件26.0版进行分析，计数资料计算百分比，组间比较用Pearsonχ2检验或Fisher’s精确检验；
非正态分布的连续变量以“中位数(四分位数间距)”表示，组间中位数比较进行Mann-WhitneyU检验。采用二分类Logistic回归法分析术后并发症的独立危险因素。双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 研究对象基本特征

两组患者的性别、年龄、既往病史(高血压、肝硬化、糖尿病、冠心病、慢性胰腺炎)、ERCP手术史差异无统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 主乳头组和副乳头组基本情况比较

2.2 两组患者术中操作及术后情况对比

两组患者的术者、术中困难插管及置入胰管支架个数差异均无统计学意义(P>0.05)，但副乳头组行经胰管括约肌切开术(endoscopic pancreatic sphincterotomy,EST)的比例(42.3%)高于主乳头组(20.4%)，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者的术后并发症发生率及术后住院天数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

表2 主乳头组和副乳头组患者术中及术后情况对比

2.3 术后并发症危险因素的二分类Logistic回归分析

为了进一步验证主、副乳头插管方式对术后并发症的影响，建立了二分类Logistic回归模型。年龄、肝硬化、EST、困难插管是术后并发症的独立危险因素(P<0.05)，而副乳头插管与术后并发症无关联(P=0.109)，详见表3。

表3 术后并发症危险因素的二分类Logistic回归模型分析结果

3.1 胰腺疾病的负担

急性胰腺炎是一种较为常见的内科急腹症，多种致病因素的作用导致胰酶在胰腺内部被异常激活，之后引起胰腺组织对自身脏器组织造成刺激和损伤，进一步导致全身多系统、多脏器功能受损。根据病情的轻重程度可分为轻、中、重度，其中重度急性胰腺炎存在较高致死风险。有一部分患者由于各种原因，比如外伤、手术以及常见的急性胆源性胰腺炎等原因造成了胰液外漏。对于这部分患者，因胰液漏出造成胰腺假性囊肿或者胰腺脓肿，导致腹胀等腹部压迫症状，甚至压迫胆管造成梗阻性黄疸等并发症, 急性胰腺炎反复发作加重了胰腺炎的病情，使病情重症化，甚至威胁生命，文献[6]报道，急性重症胰腺炎的病死率可达30%。

慢性胰腺炎是由胰腺实质和胰腺导管结构破坏所致的不可逆性纤维炎性反应病变，主要病因包括饮酒、胆道疾病及胰腺外伤等。胰腺炎性反应的重复发作导致广泛的纤维化组织替代，引起慢性疼痛、胰腺外分泌和内分泌功能不全、生活质量降低和预期寿命缩短。慢性胰腺炎的发生率和患病率正在上升，而且尚无法治愈[7]。

正常生理情况下,胰腺细胞和胰管内腔中的胰石蛋白可通过螯合碳酸钙的活性部位从而抑制钙盐结晶形成结石。但慢性胰腺炎患者胰腺细胞的结构和功能受损，胰石蛋白的合成分泌减少，同时胰管广泛或局限性炎性反应、坏死、纤维化可造成胰液引流不畅，胰液中过饱和的碳酸钙易析出沉淀，最终形成胰管结石[8]。胰管结石可加重胰管梗阻和损伤，进一步损害胰腺的内分泌功能。ERCP取石是胰管结石的一线治疗手段，但结石较大、发生嵌顿、胰石位于分支胰管/胰尾部、存在胰管严重狭窄的病例取石仍然十分困难[5]。对于直径>5 mm的胰管结石可以通过体外冲击波碎石(extracorporeal shock wave lithotripsy,ESWL)来治疗，2019年一项大样本研究[9]显示，ESWL术后仍有69%的患者需要行胰管支架置入，13.5%的患者出现了术后皮肤挫伤，5.3%的患者术后疼痛强度没有降低，3.1%的患者术后出现了急性胰腺炎。

2016年胰腺癌被美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)列为第三大癌症死亡原因[10]。绝大多数患者确诊胰腺癌时已失去根治性手术切除的机会，预后较差。因剧烈的癌痛、黄疸等症状，患者生存质量较差，因此对胰腺癌患者的姑息性治疗尤为重要。

3.2 胰腺疾病的治疗现状

对于急、慢性胰腺炎，胰管结石、胰瘘及胰腺肿瘤等胰腺疾病，尽快解除胰管梗阻、降低胰管内压力、改善胰液引流对于缓解患者临床症状、提高生活质量、延长生存时间有重要意义。目前，胰腺疾病的临床治疗方式包括药物治疗、内镜下治疗及外科手术治疗等[11]。常规药物治疗的作用有镇痛(如非甾体抗炎药及阿片类药物等)、抑制胰酶分泌(如生长抑素类似物等)、抑制胃酸分泌(如质子泵抑制剂)及抗感染等，但药物治疗方式不能从根本上解决胰腺疾病患者胰管梗阻或狭窄及胰液引流的问题。由于胰腺在腹腔中解剖位置深，毗邻很多重要器官、血管和神经[12]，因此针对胰腺的外科手术操作难度大、手术时间长、术后并发症多。而ERCP术中置入胰管支架作为目前胰管减压引流最为有效的手段已经成为胰腺疾病的一线治疗方式之一，但胰管支架置入术后仍存在并发症(如胰管损伤、支架移位所致的穿孔，菌群移位相关术后感染等)的可能[13-15]，对胰管支架置入术的安全性评价是必要的。

3.3 主、副乳头插管的对比

ERCP术中，副乳头插管的难度明显高于主乳头插管，美国消化内镜学会(American Society for Gastrointestinal Endoscopy,ASGE)将副乳头插管及治疗的难度级别列为第3级(该分级将内镜操作难度分为1～4级，并建议内镜医师按难度等级进行学习和培训)[16-19]。2011年一项回顾性研究[15]采用多因素Logistic回归分析的方法对行ERCP治疗患者的术后并发症进行了风险因素评估，并提出副乳头插管可能是PEP的显著危险因素，但需要注意的是，该研究未将术者因素纳入分析，而有研究[20-23]表明，有经验的术者可以提高副乳头插管的成功率，这无疑相对降低了术后并发症的发生率。

对副乳头插管的有效性和安全性评价，应充分考虑受术者经验、插管方式、器械、患者解剖结构变异等多种因素的影响。简单地把难度较大的副乳头插管列为ERCP术后并发症的危险因素不利于内镜技术的发展和内镜医师的进步。

3.4 本研究局限性

本研究存在以下局限性：(1)本研究为回顾性研究，受限于病历记录和症状描述的主观性，可能低估了术后并发症的发病率，为了降低这一误差，本研究对所有纳入研究的患者进行了电话随访以获得更加准确的病例资料。(2)本研究为单中心研究且样本量较少，无法避免入院率偏倚和研究结果把握度降低的问题，但副乳头插管的手术量本身较低，笔者会在后续的研究中在严格控制手术适应证的前提下，进一步扩充样本量，以增加研究结果的可信度。

经副乳头插管置入胰管支架可以扩大ERCP手术的治疗范围，是可行的手术方法。根据目前有限的数据，经主、副乳头插管置入胰管支架术后并发症没有差异，但仍需更多的临床手术病例支持以进一步验证经十二指肠副乳头插管的安全性和有效性。