系统免疫炎症指数、纤维蛋白原/清蛋白比值对急性缺血性脑卒中病情严重程度和短期预后的评估价值

马 新，杨 洁 ，杨小英

乌鲁木齐市友谊医院：1.检验科；
2.神经内科，新疆乌鲁木齐 830049

急性缺血性脑卒中(AIS)是最常见的脑卒中类型，其发病率约占我国脑卒中的70%[1-2]。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[3]推荐静脉溶栓为AIS发病4.5 h内的首选治疗方法[4]。发病4.5 h内静脉溶栓可有效挽救缺血半暗带，改善预后。不同溶栓时机治疗的患者预后不同，部分患者溶栓后仍预后不良，所以早期预测预后是管理脑卒中溶栓治疗患者的关键。目前，临床上AIS的早期识别和病情判断主要依靠神经影像学手段，尚缺乏简便、可行且能反映病情严重程度及预后的血液学生物标志物。炎症反应是AIS发生、发展的始动因素，在AIS病情发展中发挥至关重要的作用。基于中性粒细胞计数(NEUT)、淋巴细胞计数(LY)及血小板计数(PLT)的系统免疫炎症指数(SII)可作为心脑血管疾病的新型预测因子[5-6]。近期提出纤维蛋白原(FIB)/血清清蛋白(ALB)比值(FAR)这种新型炎症标志物，也属于全身炎症指数之一[7]。有关SII与AIS病情严重程度的关系尚未得到充分证实，SII、FAR的联合分析可否作为反映AIS患者病情严重程度和接受阿替普酶(rt-PA)静脉溶栓预后评估的新方法仍有待进一步探究。本研究旨在通过分析AIS患者SII、FAR，评估二者与AIS严重程度及短期预后评分的关系，以期为临床评估AIS的病情及预后提供新途径。

1.1一般资料 选取2020年5月至2021年8月在本院脑卒中中心(神经内科)住院接受rt-PA静脉溶栓治疗的63例AIS患者为研究对象，平均年龄(65.0±11.0)岁；
其中男33例(52.4%)，女30例(47.6%)；
维吾尔族36例(57.1%)、汉族18例(28.6%),其他民族(回族、哈萨克族)9例(14.3%)。(1)纳入标准：
①年龄>18岁；
②患者符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[3]中AIS的诊断标准；
③所纳入患者起病-溶栓时间(OTT)在4.5 h内。(2)排除标准：
①多次发生脑血管意外患者；
②合并恶性肿瘤患者；
③脑出血患者；
④发病近期内使用过免疫抑制剂或近期有感染性疾病患者；
⑤合并心、肝、肾功能不全患者；
⑥随访期间失联或死亡患者。本研究经本院医学伦理委员会审查批准，所有患者均自愿参与本研究，并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1指标检测 采用 rt-PA溶栓前，采集所有研究对象静脉血3份，每份3～5 mL。一份采用乙二胺四乙酸二钾(EDTA-K2)抗凝真空管采集，颠倒混匀后立即送检，使用全自动Mindray CAL8000血细胞分析仪检测血常规。SII=NEUT×PLT/LY。一份采用枸橼酸钠抗凝真空管采集，颠倒混匀后立即送检，使用STAGO Compact Max全自动凝血分析仪及STAGO配套试剂检测凝血功能指标，检测在2 h内完成。一份采用促凝管采集，以3 500 r/min离心10 min，采用罗氏cobas8000全自动生化分析仪检测血清清蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、肌酐(Crea)、血糖(GLU)等指标，使用罗氏公司配套的试剂，检测在4 h内完成。FAR(%)=FIB/ALB×100%。

1.2.2诊断标准 根据美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)对脑卒中的严重程度进行判断：NIHSS>5分为中重度脑卒中，纳入中重度组；
NIHSS在0～5分为轻度脑卒中[8]，纳入轻度组。NIHSS评分由经过脑卒中中心规范培训并通过考核的医师评定并及时记录在病历中。

1.2.3预后判断 在研究对象发病后90 d对患者进行电话随访或门诊随访，采用改良Rankin量表(mRS)评分评估患者的短期预后，mRS评分0～2分为预后良好，纳入预后良好组；
3～6分为预后不良[9]，纳入预后不良组。

2.1轻度组与中重度组基线资料、实验室指标比较 中重度组入院NIHSS评分、总胆固醇(CHOL)、凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)、FIB、D二聚体、红细胞分布宽度(RDW)、C反应蛋白(CRP)、FAR高于轻度组，日常生活活动能力(ADL)评分、尿酸(UA)、ALB、红细胞计数(RBC)、超氧化物歧化酶(SOD)低于轻度组，差异有统计学意义(P<0.05)。中重度组年龄明显大于轻度组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组男性及民族、急性脑卒中发作到入院接受溶栓治疗的时间(DNT)、尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)、三酰甘油(TG)、GLU、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、白细胞计数(WBC)、NEUT、LY、单核细胞计数(MO)、PLT、血小板与中性粒细胞比值(PNR)、SII比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 轻度组与中重度组基线资料、实验室指标比较[(n)%或M(P25,P75)]

组别nADL评分(分)年龄(岁)DNT(min)BUN(mmol/L)CREA(μmol/L)轻度组3070(60,100)55(54,62)72(50,140)5.2(4.5,6.2)76.5(65.4,90.1)中重度组3330(15,100)71(67,76)60(50,90)4.6(4.1,8.9)64.0(58.0,102.1)Z2.683.600.810.441.36P<0.001<0.0010.440 0.560 0.220

组别nUA(μmol/L)CHOL(mmol/L)TG(mmol/L)GLU(mmol/L)PT(s)轻度组30371(337,389)4.66(4.15,4.68)1.79(1.40,2.2506.27(5.87,11.05)12.7(12.3,13.1)中重度组33287(192,384)4.68(4.58,4.75)1.79(1.33,1.81)8.35(6.68,9.97)13.4(12.4,13.8)Z2.793.040.721.982.15P0.007 0.002 0.490 0.050 0.018

组别nINRAPTT(s)TT(s)FIB(g/L)ALB(g/L)轻度组300.99(0.92,1.00)34.4(33.3,35.3)16.8(16.2,17.9)3.05(2.86,3.81)41.25(38.8,42.7)中重度组331.01(0.93,1.04)33.4(31.4,36.7)16.4(16.0,16.8)3.81(3.38,4.36)38.80(37.5,40.0)Z1.930.061.562.542.79P0.039 0.850 0.130 0.006 0.002

组别nD二聚体(mg/L)WBC(×109/L)NEUT(×109/L)LY(×109/L)MO(×109/L)轻度组300.37(0.29,0.43)7.6(6.9,9.7)5.0(4.2,6.7)1.9(1.6,2.4)0.45(0.39,0.66)中重度组331.03(0.58,1.81)9.1(7.2,10.2)4.6(3.7,7.5)1.5(1.2,2.1)0.48(0.37,0.77)Z5.580.990.120.810.43P<0.0010.290 0.800 0.300 0.660

组别nRBC(×1012/L)RDW(fL)PLT(×109/L)CRP(g/L)轻度组305.3(4.9,5.4042.6(40.2,43.4)258(175,305)1.1(0.7,4.1)中重度组334.8(4.6,4.9)45.0(42.9,52.1)229(182,300)7.1(2.7,12.7)Z3.353.970.623.33P<0.001<0.0010.590 <0.001

续表1 轻度组与中重度组基线资料、实验室指标比较[(n)%或M(P25,P75)]

2.2轻度组与中重度组入院NIHSS评分与SII、FAR指标之间的相关性 在轻度组中，SII与NIHSS评分呈正相关(r=0.460，P=0.01)；
FAR与NIHSS评分呈正相关(r=0.380，P=0.038)。在中重度组中，SII、FAR与NIHSS评分无相关性(r=0.051，P=0.778；
r=0.007，P=0.969)。

2.3SII、FAR判断AIS患者预后的ROC曲线分析 在轻度组30例AIS患者中短期预后良好24例(80.0%)，预后不良6例(20.0%)。其中SII在预后良好组中的水平为737.546(400.052,996.828)，在预后不良组中的水平为525.960(391.670,660.210)，SII预测轻度AIS患者预后的准确性较低[曲线下面积(AUC)=0.688，95%CI:0.504～0.871]，cut-off值为695.000，灵敏度为1.000，特异度为0.625，约登指数为0.625；
FAR在预后良好组中的水平为7.025(6.680,9.562)，在预后不良组中的水平为9.774(9.028,10.519)，FAR预测轻度AIS患者预后有一定准确性(AUC=0.812，95%CI:0.660～0.965)，cut-off值为8.600，灵敏度为1.000，特异度为0.750，约登指数为0.750。

在中重度组33例AIS患者中短期预后良好21例(63.6%)，预后不良12例(36.4%)。其中SII在预后良好组中的水平为545.966(342.965,8 677.065)，预后不良组中的水平为1 196.433(564.399,1 364.085)，SII预测中重度AIS患者的预后有一定准确性(AUC=0.714，95%CI:0.514～0.914)，cut-off值为974.000，灵敏度为0.750，特异度为0.857，约登指数为0.607；
FAR在预后良好组中的水平为8.721(6.559,11.119)，预后不良组中的水平为10.726(9.726,12.597)，FAR预测中重度AIS患者的预后有一定准确性(AUC=0.750，95%CI:0.580～0.920)，cut-off值为9.050，灵敏度为1.000，特异度为0.571，约登指数为0.571。见图1。

2.4联合SII、FAR预测中重度组AIS患者预后的效能 通过并联(两项指标阳性则为阳性)、串联(任意一项指标阳性则为阳性)原则分析SII、FAR联合预测中重度AIS患者预后的效能，结果显示两项指标并联预测中重度AIS患者预后不良的灵敏度为1.000，特异度为0.444；
两项指标串联预测中重度AIS患者不良预后的灵敏度为0.300，特异度为0.889。

注:A为SII、FAR预测轻度AIS患者预后的ROC曲线；
B为SII、FAR预测中重度AIS患者预后的ROC曲线。

本研究分析了SII、FAR和AIS患者病情严重程度之间的量化关系，发现SII、FAR可有效评估中重度AIS患者病情。联合分析SII、FAR可作为评估中重度AIS患者预后的新指标。

缺血性脑卒中可导致免疫障碍，并诱发以外周血细胞变化为特征的全身炎症反应[10]。活化的白细胞可以通过各种病理、生理学途径加重神经元损伤并扩大梗死范围[11-12]。有研究证明脑卒中严重程度与WBC存在显著相关性[13]。另有研究表明，WBC升高增加了脑梗死的风险，并与AIS患者的严重程度和不良预后有关[14-15]。此外，活化的血小板参与动脉粥样硬化的发展，这将逐渐导致动脉粥样硬化斑块的破裂并引发缺血[16-17]。有研究阐述了活化血小板释放与白细胞募集相关的化学物质，以及白细胞和中性粒细胞相互作用加剧了炎症和血栓形成[18]。当AIS发生时，机体应激反应导致血小板过度聚集消耗从而减少血小板[19]。在2014年，HU等[20]提出一个相对较新的炎性标志物——SII，SII综合了淋巴细胞、中性粒细胞、血小板3种循环细胞，证明了其与肝细胞癌的预后相关。本研究结果显示，中重度组SII稍高于轻度组，但差异无统计学意义(P>0.05)。在轻度AIS患者中，Spearman相关分析显示SII和NIHSS评分存在正相关关系，而在中重度患者中二者不存在相关性，说明SII能有效评估轻度AIS患者病情严重程度。ROC曲线分析结果显示，在轻度AIS患者中SII预测预后的准确性较低；
在中重度AIS患者中SII的预测预后有一定准确性。SII对中重度组AIS患者溶栓治疗短期预后效果判断具有重要临床意义。SII不同于单一的中性粒细胞计数、淋巴细胞计数及血小板计数，其通过比值校正后的指标变化或许可反映AIS患者经受炎症、免疫反应或其他内外环境刺激的强度，故而与患者的短期预后和临床结局相关。

急性时相反应蛋白在临床中也被广泛使用，FIB、ALB也作为急性时相反应蛋白参与炎症反应。FIB通常作为凝血Ⅰ因子，在凝血过程中起着关键作用，同时在炎症状态下升高数倍，反映肌体全身炎症状态[21]。ALB是血液中负责运输氨基酸、脂肪酸等多种不同物质的载体，多种药物及激素等在人体中发挥作用，都需要ALB的运载。此外，ALB在细胞外抗氧化、免疫防御机制中均起着重要的作用，已被证明具有保护抗炎特性。FAR同时结合了FIB和ALB，作为一种新型炎症指标，被认为与炎症性疾病及血栓形成倾向性疾病的关系密切，在包括心血管疾病在内的不同疾病中具有临床意义。在关于FAR的文献中，研究人员比较了脑血管事件患者和健康人的FAR，并得出FAR可以作为血液流变学变化的预测指标的结论[22]。在一项分析视网膜静脉阻塞性病变患者血清FIB和ALB水平与缺血关系的研究中发现，缺血性视网膜静脉阻塞性病变患者FAR增加，这可能是炎症性疾病的一种表现[23]。FAR升高是血液浓缩的标志，不能被忽视[22]，同时也可以作为评估冠状动脉病变程度的重要生物标志物。有研究发现，FAR与FIB、ALB比较能更有效地预测晨峰高值血压，并可以作为预测阻塞性睡眠呼吸暂停综合征严重程度的新型潜在指标[24]。本研究发现，轻度组FAR低于中重度组，差异有统计学意义(P<0.05)。在轻度AIS患者中，Spearman相关分析显示FAR和NIHSS评分呈正相关，而在中重度组中FAR和NIHSS评分无相关性。本研究还发现轻度组与中重度组DNT差异无统计学意义(P>0.05)。ROC曲线分析结果显示，在轻度组、中重度组中，FAR预测AIS患者预后具有一定准确性，轻度组中AUC=0.812，中重度组中AUC=0.750。说明FAR是一种较为可靠的反映炎症状态和血液流变学变化的生物标志物。

另外，本研究还分析了联合SII、FAR在中重度组中预测预后的效能，结果显示，联合分析该两项指标预测中重度组AIS患者不良预后具有较高灵敏度和特异度。可见，SII、FAR联合分析可有效预测中重度AIS短期预后。

综上所述，SII、FAR可为病情较轻的AIS患者病情监测提供新途径，从而缩短DNT，使患者最大程度上受益。联合分析SII、FAR可作为中重度AIS患者辅助评估预后不良的新方法。