内镜超声对胰腺囊性病变的诊断价值

许艺凡 陈洁 徐灿 安薇 金震东 蒋斐

海军军医大学第一附属医院消化内科，上海 200433

随着CT、MRI等影像学检查技术的不断发展，胰腺囊性病变(pancreatic cystic lesions，PCLs)的检出率逐渐增高，我国PCLs患病率约为1.3%[1]，并随着年龄增长而增加[2]。PCLs可分为肿瘤性和非肿瘤性病变，其中肿瘤性病变主要包括浆液性囊腺瘤(serous cystic neoplasms，SCN)、黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasms，MCN)、导管内乳头状黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMN)、实性假乳头状瘤(solid pseudopapillary neoplasms，SPN)和胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，PNET)，非肿瘤性病变主要为假性囊肿、潴留囊肿[3-4]。PCLs的初步诊断及分型常根据影像学特征确定，诊断不明者需进一步行内镜超声(endoscopic ultrasonography，EUS)、囊液生物化学及细针穿刺组织细胞学检查(endoscopic ultrasonography-guided fine needle biopsy，EUS-FNA)。SCN因恶变率低，多建议长期随访；
而IPMN、MCN、SPN等有潜在恶变风险，存在高危因素且无禁忌证者建议手术治疗[3,5]。目前，准确诊断病变类型并选择合适的治疗方式仍是PCLs诊治和管理的核心难题。本研究回顾性分析211例PCLs确诊患者的临床及EUS影像特征，对比良恶性PCLs诊治情况，分析评价EUS对PCLs的临床诊断价值。

一、一般资料

回顾性分析2011年1月至2021年12月间海军军医大学第一附属医院收治的211例PCLs患者。纳入标准：(1)通过腹部彩超、CT或MRI初步诊断为PCLs；
(2)至少行1次EUS检查；
(3)通过穿刺物细胞学、组织学检查，或手术标本病理学检查明确诊断；
(4)病历资料完整。排除病理诊断不明者。

二、EUS检查方法

采用超声内镜(CF-UCT260、CF-UCT240、CF-UE260、EG-580UT、EG34-J10U)和专用穿刺针(Boston 19G和22G、Cook 19G和22G、Cook procore 19G和22G、Olympus 22G)。术前排除内镜及穿刺禁忌证，向患者及家属告知操作相关风险，并签署知情同意书。患者术前常规禁食6～8 h。内镜医师持镜从十二指肠乳头后退至胃体观察胰腺整体，探查病变部位及其与周围脏器、血管的关系，测量病灶长径，观察病灶的影像特征，避开血管进行穿刺，视情况进行囊液负压吸引及囊壁组织穿刺。囊液行液基细胞学和生物化学检验，组织条行组织病理检查和(或)免疫组织化学检查。EUS操作均由经验丰富的高年资内镜医师完成。

三、观察项目和分组

1．观察项目：(1)一般资料，包括患者性别，年龄，首发症状(腹痛、腹胀、消瘦、黄疸等)，并发症(急性胰腺炎、新发糖尿病等)。(2)EUS影像学特征，包括病变部位，病灶大小，有无囊壁增厚、壁结节，主胰管是否扩张，囊内有无分隔及实性成分等。(3)囊液生物化学检验结果，包括淀粉酶、CEA、糖类抗原72-4(CA72-4)、葡萄糖。(4)穿刺物的囊液液基细胞学和组织学检查，以及手术标本病理检查所见。

2．分组：(1)黏液性与非黏液性病变。将病理诊断结果为IPMN、MCN者纳为黏液性病变，将胰腺假性囊肿、SCN、SPN、PNET纳为非黏液性病变。(2)良性与恶性病变。EUS穿刺标本的液基细胞学检查发现异型细胞或癌细胞者及术后病理诊断为胰腺导管腺癌者纳入恶性病变组，余者纳入良性病变组。比较两组患者囊液液基细胞学或组织条组织学检查的诊断效能。

四、统计学处理

一、一般情况

入组211例PCLs患者中，201例次穿刺获得囊液，其中188例(93.5%)行细胞学检查，确诊33例，确诊率17.6%；
41(19.4%)例次穿刺获取组织条行组织学检查，确诊23例，确诊率56.1%。手术45例，均经病理确诊。

通过细胞学、组织学及手术标本病理共确诊78例，其中女性46例，男性32例，年龄(52.4±14.7)岁。绝大多数患者无明显临床表现，5例表现为腹痛、腹胀，1例表现为梗阻性黄疸。12例合并反复发作急性胰腺炎，5例合并新发糖尿病。病灶大小(46.9±27.0)mm，位于胰头颈部27例(34.6%)，胰体尾部51例(65.4%)。

根据病理诊断，45例(57.7%)为良性病变，其中非黏液性病变23例，包括胰腺假性囊肿8例(10.3%)，潴留囊肿2例(2.6%)， SCN 10例(12.8%)，SPN 2例(2.6%)， PNET 1例(1.3%)；
黏液性病变22例，包括MCN 18例(23.1%)， IPMN 4例(5.1%)。33例为胰腺恶性肿瘤，其中病理确诊为胰腺导管腺癌14例(18.0%)；
液基细胞学或组织学检查发现异型细胞或癌细胞19例(24.4%)。

二、囊液生物化学检测

201例囊液中，125例CEA水平为18.13(1.15，951.58)ng/ml，99例淀粉酶水平为300(79.00，14324.00)U/L；
22例葡萄糖水平为19.89(4.50，87.3)mg/dl；
21例CA72-4水平为2.67(1.11，20.94)U/ml；
其余病例因囊液量过少无法完成生物化学检测。

病理诊断明确且行囊液CEA检测患者48例，其中黏液性病变19例，非黏液性病变18例，恶性病变11例，3组囊液CEA水平分别为1458.16(19.80，1500.00)、4.40(0.50，341.14)、1500.00(1500.00，1500.00)ng/ml。黏液性病变囊液CEA水平显著高于非黏液性病变，差异有统计学意义(Z=-3.180，P<0.05)，但与恶性病变间的差异无统计学意义(Z=-1.694，P>0.05)。将黏液与非黏液病变囊液CEA绘制ROC曲线(图1)，其AUC值为0.8304，临界值为10.15 ng/ml，以囊液CEA<10.15 ng/ml诊断非黏液性病变的灵敏度为89.5%(95%CI0.686～0.981)，特异度为66.7%(95%CI0.438～0.837)，提示囊液CEA水平对PCLs黏液与非黏液病变的鉴别诊断有一定的辅助作用。

图1 囊液CEA鉴别黏液与非黏液性胰腺囊性病变的ROC曲线

病理诊断明确且行囊液淀粉酶检测患者37例，其中良性病变25例，恶性病变12例，两组囊液淀粉酶水平分别为379.00(50.00，18405.50)、42.0(13.50，340.00)U/L，差异有统计学意义(Z=-2.142，P<0.05)。将良性与恶性病变囊液淀粉酶结果绘制ROC曲线(图2)，其AUC值为0.7200，临界值为747.50 U/L，以囊液淀粉酶>747.50 U/L鉴别诊断良性病变的灵敏度为91.7%(95%CI0.646～0.996)，特异度48.0%(95%CI0.300～0.665)，提示囊液淀粉酶水平对PCLs病灶良恶性的鉴别诊断有一定的辅助作用。

图2 囊液淀粉酶鉴别良性与恶性胰腺囊性病变的ROC曲线

三、PCLs良恶性病变患者临床及EUS影像特征对比

PCLs良性组和恶性组患者性别、年龄、并发症及EUS影像特征见表1。良性病变患者以女性为主，恶性病变患者以男性为主；
良性病变患者年龄显著小于恶性病变患者，差异有统计学意义；
但两组是否合并急性胰腺炎、新发糖尿病的差异无统计学意义。恶性病变患者EUS示病灶囊壁增厚、主胰管扩张及囊内含实性成分的占比显著高于良性病变患者，差异均有统计学意义，而两组病灶囊壁结节和囊腔内分隔占比差异无统计学意义，提示病灶囊壁增厚、主胰管扩张和囊内含实性成分可作为良恶性病变的鉴别点。恶性病变组中，29例次行液基细胞学检查，23例次明确诊断，准确率为79.3%；
25例行组织病理检查，20例明确诊断，准确率为80.0%。

表1 78例良恶性胰腺囊性病变患者临床及内镜超声影像特征比较

近年随着CT、MRI等影像学检查的普及和发展，PCLs的发现率和诊断率逐渐升高。但不同性质的PCLs预后不同，临床管理策略各有差异，因此提高术前诊断的准确率，对于减少恶性及潜在恶性病变的漏诊率、降低过度手术具有重要意义。目前国际上各大指南针对PCLs诊断及管理尚存较大争议，尤其是EUS在其中的作用尚不确定。EUS最大优势在于通过穿刺可以获取囊液或组织条，通过囊液生物化学检测、液基细胞学检查及组织病理检查实现诊断与鉴别诊断。目前认为囊液CEA可鉴别黏液性与非黏液性病变，以囊液CEA192 ng/ml作为阈值，大于此阈值多提示病变为黏液性[8]，但灵敏度和特异度并不高。本研究对49例确诊病例囊液CEA水平绘制ROC曲线分析结果显示，以10.15 ng/ml为阈值时，诊断非黏液性病变的灵敏度高达89.47%。这一结论与多项研究结果基本一致[9-10]。近年研究发现囊液葡萄糖以50 mg/dl为阈值时，鉴别黏液性与非黏液性病变能力明显高于囊液CEA，其灵敏度和特异度均在90%以上[10-12]。本研究中获得囊液葡萄糖病例数较少，无法进行统计学对比，但确诊病例中，黏液性病变囊液葡萄糖均<50 mg/dl，非黏液性病变均>50 mg/dl，提示囊液葡萄糖水平鉴别黏液性和非黏液病变准确性高。鉴于葡萄糖检测方便、快速，或可通过快速葡萄糖检测[13]提高鉴别诊断能力。Park等[9]回顾研究发现囊液淀粉酶水平或可鉴别病变良恶性。本研究对确诊病例的囊液淀粉酶水平分析发现，良恶性病变囊液淀粉酶水平差异有统计学意义，恶性病变较良性病变普遍偏低。ROC曲线得出最佳阈值为747.50 U/L，高于此阈值诊断良性病变的灵敏度达91.67%，但特异度不高，仅为48.00%，提示其对良恶性病变具有一定鉴别能力。

EUS以良好的空间分辨率和对胰腺整体观察等优势，能更好地观察囊性病灶特征，如壁结节、胰管扩张程度及病变是否与胰管相通等[14-15]。本研究发现IPMN中75%的病例存在壁结节，SCN中70%的病例存在明显囊腔分隔，部分表现为多囊蜂房样结构，提示壁结节、囊腔分隔对诊断IPMN、SCN有一定帮助。本研究通过良恶性病变对比，发现恶性病变中老年男性占比较高，但恶变与病灶部位及大小无显著相关，同时，是否合并急性胰腺炎或新发糖尿病与病变良恶性亦无明显相关，尚不支持急性胰腺炎、新发糖尿病等合并症为提示恶变的高危因素。这与目前国际上各指南针对合并症与PCLs危险分级的意见存在差异[4-7]，因此，需扩大本研究的样本量进一步验证。EUS影像特征中，当囊性病灶存在囊壁增厚、主胰管扩张及实性成分时恶性病变可能性大，这与国内外最新指南一致[1,3,5-6,16]；
但病变大小、囊壁结节等特点在良恶性病变间差异不大，与指南提出的高危征象尚存在差异。

囊液细胞学检查旨在明确PCLs性质[17-18]，尤其是区分良恶性病变，各国学者研究所得灵敏度和准确率差异较大，其中可能存在“验证偏倚”，即仅对影像学上高度怀疑恶性的病变行囊液细胞学检查。本研究显示囊液细胞学结果阳性率仅为17.55%，考虑和囊液中细胞样本量不足有关。而囊壁组织学检查阳性率为53.66%，明显优于细胞学检查，与目前研究结果基本一致[19]。在恶性病变组中，细胞学及组织学诊断准确率高达80%，因此当患者CT或MR诊断不明或存在高危征象时，建议进一步完善EUS，行囊液生物化学、细胞学或组织学检查以明确诊断[4]。

本研究为单中心、回顾性研究，存在一定随访和报告偏倚。针对我国PCLs流行病学、影像学鉴别标准、分子和病理诊断的研究，还需进一步大样本、多中心、前瞻性研究及随访观察。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明许艺凡，蒋斐：数据整理，论文撰写；
陈洁，蒋斐，安薇，徐灿，金震东：手术实施；
许艺凡：统计学分析；
蒋斐：论文修改，经费支持