索拉非尼和舒尼替尼一线治疗对转移性肾癌患者免疫功能影响

冯炜红

天津北辰医院肿瘤科 (天津 300000)

肾癌(RCC)是我国常见的泌尿系统恶性肿瘤，起源于近曲小管，通常以多个基因突变为特征[1]。由于该病临床症状大多不明显，无症状肾癌患者的发现率在逐年升高，约30%的患者在诊断时出现转移性疾病，其中远处转移最常发生的部位是淋巴结、肺、骨、脑等器官[2]。当肾癌发生远处转移时或出现血尿、腰痛、腹部肿块典型肾癌三联征时提醒患者已经进入癌症晚期、生活质量低、预计生存期短。晚期肾癌患者外科手术疗效差，仅能起到减瘤的作用，且对化疗不敏感[3]。有学者指出在关键部位阻断肿瘤血管生成的信号传导通路可达到抑制肿瘤血管生成的目的，从而遏制肿瘤生长发展，故分子靶向药物治疗的临床研究逐步展开[4]。国内外研究[5]表明，分子靶向药物治疗在转移性肾癌(mRCC)患者中有较好的应用疗效，尤其是索拉非尼、舒尼替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂临床效果显著，已成为治疗mRCC的一线靶向治疗药物[6]。索拉非尼已被证实有广泛的抗瘤作用，并且是第一个分子靶向药物作用于mRCC的治疗[7]；
舒尼替尼半衰期较差，可有效延长患者的疾病无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)[8]。本研究主要对索拉非尼和舒尼替尼在mRCC患者中的临床疗效进行分析比较，以期能为临床用药提供参考，分析结果如下。

1.1 一般资料回顾性选取2018年2月至2019年2月于我院进行治疗的150例mRCC患者的临床资料。纳入标准：均符合《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南手册》(2014版)[9]中相关诊断标准，且经病理学检查证实为mRCC；
预计生存期>3个月；
入组前6个月未接受过其他辅助治疗；
年龄≥18岁；
临床资料完整者。排除标准：肝肾功能严重障碍者；
凝血功能障碍者；
合并严重心脑血管疾病者；
对本研究涉及药物存在禁忌症者。依据治疗方案将150例mRCC患者分为索拉非尼组和舒尼替尼组，各75例。索拉非尼组男47例，女28例；
年龄19～78岁，平均年龄(59.78±4.89)岁；
组织类型：透明细胞癌患者61例，非透明细胞癌患者14例；
Fuhrman分级：Ⅱ级38例，Ⅲ级25例；
Ⅳ级12例。舒尼替尼组男46例，女29例；
年龄20～79岁，平均年龄(60.16±5.13)岁；
组织类型：透明细胞癌患者60例，非透明细胞癌患者15例；
Fuhrman分级：Ⅱ级39例，Ⅲ级24例；
Ⅳ级12例。两组性别、年龄等一般资料比较无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法索拉非尼组给予甲苯磺酸索拉非尼片(北京亚宝生物药业有限公司，国药准字H20213293)口服治疗，400mg/次，2次/d。舒尼替尼组给予苹果酸舒尼替尼胶囊(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20193407)口服治疗，50mg/次，1次/d，用药4周后停药两周，6周为一个周期。两组患者均连续给药3个月，当出现不良反应时，适当减轻药量或停止用药，当不良反应减轻后可重复用药。患者开始靶向治疗后每个月至门诊复查，对于未来复查的患者进行电话随访，获取患者生存信息，随访时间为两年。

1.3观察指标(1)临床疗效。参考实体瘤疗效评价标准[10]进行评估，可分为：完全缓解(CR)：所有靶病变全部消失，所有病理性淋巴结短径均＜10mm；
部分缓解(PR)：基线靶病变直径综合缩小≥30%；
疾病稳定(SD)：缩小未达到PR或增加未达PD；
疾病进展(PD)：靶病变直径总和增加≥20%且靶病变直径总和绝对值增加＞5mm。出现1个或多个病灶。(2)肿瘤标志物。统计比较两组治疗前后外周血甲胎蛋白(AFP)、H亚基铁蛋白(HF)、癌胚抗原(CEA)和癌抗原199(CA199)含量变化。(3)免疫功能。统计比较两组治疗前后外周血体液免疫指标免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)变化。(4)不良反应发生情况。(5)生存状况。统计比较两组患者随访期间疾病进展率和生存率。

1.4 统计学方法研究数据选用统计学软件SPSS 19.0分析和处理，治疗前后肿瘤标志物、免疫指标等资料用(±s)表示，两组间比较采用t检验；
临床疗效、不良反应发生情况和生存情况用率(%)表示，组间比较采用χ2检验，以(P＜0.05)为差异有统计学意义。

2.1 两组患者临床疗效比较索拉非尼组治疗总有效率为80.0%，舒尼替尼组治疗总有效率为78.7%，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组患者治疗前后肿瘤标志物比较治疗前，两组外周血AFP、HF、CEA、CA199含量比较无明显差异(P>0.05)，治疗后，两组外周血AFP、HF、CEA、CA199含量均显著降低(P＜0.05)，但组间比较无明显差异(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后肿瘤标志物比较

2.3 两组患者治疗前后免疫功能比较治疗前，两组IgA、IgG、IgM含量比较无明显差异(P>0.05)，治疗后，两组IgA、IgG、IgM含量均显著增加(P＜0.05)，但组间比较无明显差异(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后免疫功能比较(g/L)

2.4 两组患者不良反应发生情况比较舒尼替尼组血小板下降和中性粒细胞下降的发生率分别为34.7%、32.0%，明显高于索拉非尼组9.3%、8.0%(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[n(%)]

2.5 两组随访期间生存情况比较随访的两年时间内，两组的疾病进展率和6个月、12个月、24个月生存率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组随访期间生存情况比较[n(%)]

RCC为泌尿系统最常见的恶性肿瘤，其发病率约占所有肾脏恶性肿瘤的78%～92%，且近年来发病率还在逐年攀升。目前，大部分患者经过手术切除治疗后可痊愈，但针对部分确诊时癌细胞就已发生转移的患者，手术治疗效果不理想，尽管经过手术切除治疗也有可能发展成为mRCC，由于mRCC对放、化疗抵抗，故主要采靶向治疗[11]。近些年来随着人们的深入研究，发现mRCC的发病机制主要与VHL基因相关，当该基因出现异常会刺激缺氧诱导因子扩大、活化，进而刺激血管内皮生长因子等下游产物过剩，促进了癌细胞的扩散[12]。因而临床多对VHL相关基因进行靶向治疗，并取得了良好的治疗效果。

索拉非尼和舒尼替尼均为多靶点酪氨酸激酶抑制剂。索拉非尼的作用机制为阻断Raf激酶、抑制肿瘤血管生成。Raf激酶可通过活化Raf/MEK/ERK信号传导途径刺激细胞增殖分化，索拉非尼对Raf激酶有抑制作用，可通过降低其活性延缓肿瘤发生、发展进程；
此外，索拉非尼还可通过破坏多种酪氨酸受体、杀死VEGER和PDGER阻碍肿瘤新生血管生成和抑制肿瘤细胞的生长，故索拉非尼具有双重抗肿瘤作用[13-14]。舒尼替尼可抑制血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体和其它具有直接抗肿瘤和抗血管生成活性的TKRs，自应用于临床以来效果显著。但该药物半衰期长，细胞毒性的积聚导致部分患者无法耐受药物的不良反应，中途需减轻药物用量或中断治疗[15]。对于索拉非尼和舒尼替尼的临床疗效，国内外大量临床研究[16]结果显示，索拉非尼和舒尼替尼对mRCC的疾病控制率均较好，可有效延长患者的PFS和OS，本研究主要对二者的应用效果进行观察比较。

本研究结果显示，两组治疗总有效率均较好，两组的疾病进展率和6个月、12个月、24个月生存率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，表明索拉非尼和舒尼替尼疗效相近，均能取得较高的疾病控制率，改善患者的生存情况。治疗后，两组外周血AFP、HF、CEA、CA199含量均显著降低(P＜0.05)，IgA、IgG、IgM含量均显著增加(P＜0.05)，但组间比较均无明显差异(P>0.05)；
表明索拉非尼和舒尼替尼均可有效改善患者抗肿瘤免疫抑制状态和免疫功能。治疗期间，舒尼替尼组血小板下降和中性粒细胞下降的发生率明显高于索拉非尼组(P＜0.05)，表明相较于舒尼替尼，索拉非尼的血液毒性较低。因此对于使用舒尼替尼治疗的mRCC患者应加强患者的血常规监测，以便于及时应对突发事件。

综上所述，索拉非尼和舒尼替尼治疗mRCC的临床疗效相近，均有较好的疾病控制率，可有效改善患者生存情况和免疫功能；
但应用索拉非尼治疗血液毒性相对较小。