Ⅰ型变态反应对咽鼓管功能及分泌性中耳炎的影响

王文萍 王洪田

首都医科大学附属北京世纪坛医院变态反应科（北京 100038）

咽鼓管是连接中耳鼓室与鼻咽部的重要通道，主要由软骨段和骨段组成，软骨段占内侧2/3，骨段占外侧1/3，软骨段平时处于闭合状态，只有吞咽、呵欠等状态下会处于开放状态。咽鼓管的主要生理功能包括：调节鼓室气压，保持鼓膜内外压力平衡；
鼓室引流，排出鼓室内的分泌物，并防止咽部液体进入鼓室引起逆行感染。儿童的咽鼓管特点是宽、短、直，更容易造成逆行感染，过敏也更容易从鼻腔延续至中耳。

由各种原因引起的咽鼓管功能不良称为咽鼓管功能障碍（Eustachian tube dysfunction，ETD）。美国成年人ETD的患病率约为4.6%，ETD在中国的患病率尚不清楚。国内外专家共识指出[1,2]，ETD可以根据病程分为急性ETD（病程少于3个月）和慢性ETD（病程大于3个月），后者又可分为3个亚型：延迟开放型ETD、气压型ETD以及咽鼓管异常开放。ETD主要表现为患耳压力失衡的相关症状，如耳胀满感、耳鸣、耳痛或不适感，也可表现为耳闷堵感、自听增强等。延迟开放型ETD主要表现为鼓室负压，是分泌性中耳炎（Otitis media with effusion，OME）的重要病因之一。中耳负压可以造成咽鼓管黏膜水肿，血管通透性增加，漏出的血清聚集于中耳形成积液，进而发展为OME。OME是儿童的常见病和多发病，2021年一项meta分析显示，中国儿童OME的总患病率约为4%[3]，OME主要表现为耳闷堵感、耳痛、听力下降等症状，降低患者生活质量，严重者会影响儿童言语功能的发育，造成儿童中耳黏膜的永久性损伤[4]。气压型ETD多于周围环境气压改变时出现相关症状。咽鼓管异常开放患者主要表现为自听增强、耳胀满感，典型者可以表现为鼓膜扇动，部分患者有习惯性抽鼻动作。

由特应性个体接触变应原后引起的Ⅰ型变态反应性疾病包括多种类型，其中，变应性鼻炎（Allergic rhinitis，AR）是发生在鼻腔及附近黏膜的变态反应性炎症，组织学表现为黏膜水肿，毛细血管通透性增加，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润。发病时患者鼻腔以及鼻咽部黏膜充血水肿，鼻腔分泌物增多，局部引流不畅。Ⅰ型变态反应是OME的危险因素之一，AR患者OME的患病率高于非AR患者[5]，并且各国研究人员也发现OME患者Ⅰ型变态反应性疾病（包括AR、变应性皮炎、变应性结膜炎等）的患病率高于一般人群[4]。以上提示变态反应性因素在OME的发病过程中发挥一定的作用。另外，在临床实践中发现，不伴变态反应的慢性OME，中耳积液性质黏稠，常局限于鼓室，可发展为黏连性中耳炎或者“胶耳”；
而伴发变态反应性疾病的OME患者，其中耳积液性质稀薄，除鼓室外，还可分布于鼓窦和乳突腔，积液量大，可达1ml甚至更多。以上差异提示是否伴有变态反应性因素会影响OME的临床特点，进而影响治疗策略的制定。因此，明确OME患者是否伴有变态反应因素有助于规范准确地治疗疾病，具有重要的临床实践意义。

以AR为代表的变态反应性疾病与OME关系密切[6,7]。Eugenio等人[8]通过系统分析发现变态反应可以促进中耳积液的产生，OME和中耳积液急性加重与变态反应的关系最为密切。Torretta等人[9]也发现伴有中耳积液的中耳炎多与变态反应性疾病（包括过敏性哮喘、过敏性鼻结膜炎及湿疹）有关。

研究人员在中耳积液中发现众多变态反应性炎症相关细胞和细胞因子。Passali等人[10]发现AR患者的中耳积液中含有嗜酸细胞阳离子蛋白（Eosinophil cationic protein，ECP），并且中耳积液中的ECP含量高于血清含量。ECP由活化的嗜酸性粒细胞分泌，目前多数学者认为ECP是反映嗜酸性粒细胞活化的特征性炎性因子和标志物，因此ECP常被用于反映AR患者的炎症程度和症状评价[11]。叉状头转录因子 3（Forkhead box protein 3，Foxp3）是调节性T细胞（Regulatory T cell，Treg）的特异性转录因子，Treg细胞通过调控白介素-10（interleukin-10,IL-10）、转化生长因子-β的分泌，抑制抗原特异性免疫应答，实现免疫耐受。动物实验证实OME大鼠的中耳黏膜内Foxp3 mRNA表达水平高于对照组，Foxp3可能参与调控OME中耳局部的免疫应答[12]。Fan等人[13]证实OME患者外周血中Treg水平升高，中耳积液中的IL-2、IL-6、IgE等变态反应相关因子的水平升高。IL-6是诱导B细胞分泌IgE的必需因子之一，王晶等人[14]发现伴有AR的OME患者，其中耳积液和血清中IL-6含量均高于对照组，并且IL-6在其中耳积液中的含量高于血清含量。提示变态反应因素参与OME的发病，AR会促进和加重OME。

流行病学调查结果也支持AR与ETD以及OME的相关性。Hailey等人通过分析NHANES数据库2011-2012年的数据，发现AR与ETD的产生密切相关[15]。Ma等人通过对比尘螨过敏的AR患者与健康对照组，发现约33%的AR患者伴有咽鼓管功能异常[16]。另外，慢性或复发性OME患者的AR患病率远高于同年龄组的一般人群，患病率从24%到89%不等[17]；
Norhafizah等人[18]通过流行病学调查发现，慢性OME中伴发AR的比率为80.3%，其中最常见的过敏原为尘螨，其次为虾蟹等食物过敏原。并且，同时患有AR和OME的患者听力阈值高于仅患OME的患者。赫莉等人[19]也发现，与非OME儿童相比，OME患儿对常见过敏原的易感性更强，过敏原阳性率也更高。这进一步证实变态反应因素可以促进ETD的产生。

规范合理的抗过敏治疗可以有效改善伴有变应性疾病的OME患者的中耳症状。Ma等人[16]发现对于咽鼓管功能异常的AR患者，抗过敏药物（抗组胺药和鼻内糖皮质激素）可以有效改善咽鼓管功能；
Norhafizah等人[18]发现，规范的抗过敏药物治疗（抗组胺药和鼻内糖皮质激素）可以有效改善OME伴AR患者的听力，降低听力阈值。变应原免疫治疗（Allergen immunotherapy，AIT）是目前公认的唯一可以改变变应性疾病自然进程，进而控制临床症状的对因治疗方法[20]，研究人员通过对照实验证明AIT可以有效缓解伴有变应性疾病的OME患者的中耳症状，改善中耳引流，恢复听力。David等人[21]以89名伴有变应性疾病（AR、过敏性鼻窦炎或过敏性哮喘）的OME患者为研究对象进行前瞻性队列研究，发现与未接受AIT治疗的患者相比，85%接受治疗的患者中耳积液消失，听力恢复正常。Mantia等人[22]通过对照实验发现，与单纯药物治疗相比，AIT可以更有效地缓解伴有AR的OME患者的中耳症状。以上临床研究证明对于伴有变态反应性疾病的OME，规范治疗变应性疾病的必要性。

值得注意的是，对于不伴变应性疾病的OME，抗过敏药物治疗没有明显效果。一项针对16项随机对照研究，包括1880名研究对象的Meta分析[23]显示抗过敏药物（抗组胺药、减充血剂）无法改善OME患者的临床症状。局部使用的类固醇激素也无法缓解听力下降等OME相关症状[24]。因此，目前指南尚未推荐抗过敏治疗常规用于OME的诊治[24]，合并AR的ETD患者可以应用鼻内糖皮质激素[1,25]等控制AR相关症状。

目前主要认为Ⅰ型变态反应通过以下几种机制引起ETD，促进中耳积液的产生，甚至引起OME等中耳疾病。第一，Ⅰ型变态反应性炎症可造成呼吸道黏膜充血水肿，造成咽鼓管管壁及咽口黏膜水肿，影响其通畅程度；
第二，咽鼓管表面由假复层纤毛柱状上皮覆盖，纤毛细胞与其上方的黏液毯共同组成“黏液纤毛输送系统”，并且研究发现，纤毛细胞自中耳腔向鼻咽部活动，通过这种途径将分泌物及病原体排至鼻咽部。变态反应性炎症会影响纤毛运动，损伤呼吸道黏膜的黏膜屏障功能；
Passali等人[10]发现AR患儿随着症状的加重，鼻腔的黏液纤毛输送时间逐渐延长；
并且25%的AR患者出现ETD。认为变态反应性炎症损害了咽鼓管的防御功能。AR时的过敏性气道炎症可造成呼吸道黏膜中黏蛋白表达紊乱，打破黏蛋白分子间的平衡状态。North等人[26]发现AR患者在接触特应性变应原后，其黏蛋白4基因甲基化水平发生改变。而黏蛋白是维持黏液纤毛屏障的关键因素，说明变态反应性炎症会影响呼吸道黏膜的黏液屏障功能；
第三，咽鼓管黏膜的胚胎发育系由鼻咽上皮凹入而形成咽鼓管隐窝，具有呼吸道黏膜的一般特征。欧阳文宇等人[27]发现，伴有AR的OME患者中耳积液中IgE水平升高，高亲和力IgE受体FcεRI水平降低，说明中耳黏膜发生了与鼻腔黏膜相同的由IgE与FcεRI受体相结合所介导的超敏反应，证实了中耳黏膜是鼻腔黏膜的延续这一假设。

咽鼓管异常开放主要与各种病因引起的咽鼓管萎缩、咽鼓管表面活性物质分泌异常、咽鼓管闭合功能不良等因素有关，主要表现为耳胀满感和自听增强。Ward等人[28]通过回顾性分析咽鼓管异常开放患者（符合ICD9诊断编码381.7，并且至少一侧耳部在同侧鼻呼吸时观察到鼓膜运动或通过声反射衰减实验证实鼻腔气流可传导至鼓膜）的临床特征，发现研究对象的主要症状为声音失真（93.2%）、自听增强（92.1%）、耳胀满感（57.4%）、搏动性耳鸣（17.4%）等，其中49%伴有变态反应性疾病，因此认为Ⅰ型变态反应性疾病是该病的危险因素，但该研究没有分析变态反应与不同症状之间的相关性。Fu等人[29]通过对比伴咽鼓管异常开放的OME患者和OME患者发现前者伴发变态反应性疾病的几率更高。

目前有关Ⅰ型变态反应与咽鼓管异常开放的相关性的研究较少，较少证据支持变态反应会导致咽鼓管异常开放。Fu等人[29]认为，咽鼓管异常开放患者咽鼓管咽口异常持续开放，失去防止逆行感染的功能，无法保护咽鼓管及中耳免受病原体、过敏原及鼻咽部分泌物的危害。当存在由过敏引发的鼻腔及鼻咽部炎症时，鼻咽部黏膜水肿，分泌物增加，会增加咽鼓管异常开放患者出现OME等中耳疾病的几率。常见的用于治疗AR的鼻腔冲洗液也可通过扩张的咽鼓管进入中耳造成感染。

Ⅰ型变态反应可影响咽鼓管的正常生理功能，咽鼓管咽口及咽鼓管黏膜水肿阻塞、鼻腔及鼻咽部分泌物增多、以及咽鼓管黏液纤毛输送系统功能紊乱等因素，均可造成咽鼓管机械性堵塞，促进中耳积液的产生，诱发OME等中耳疾病；
亦可增加咽鼓管异常开放患者出现OME等中耳疾病的几率。因此，临床上遇到ETD或OME患者，应该排查是否有变态反应性因素。系统规范的治疗变态反应性疾病（环境控制、AIT、抗过敏药物治疗、患者教育等）有助于ETD和OME的治疗和预后。