糖尿病相关眼部改变及并发症的研究

苟青青，李 鸿

（重庆医科大学附属第一医院眼科，重庆 400016）

根据国际糖尿病联盟（IDF）发布的第八版糖尿病地图显示，全球共有4.63 亿糖尿病患者，其中我国排名第1，已超过1 亿[1]。糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组以慢性高血糖为特点的代谢性疾病，长期的糖代谢紊乱会导致全身多器官组织的慢性损害及功能障碍，其中眼部损害较为常见，在致盲性眼病中占据重要位置[2]，因此糖尿病相关性眼病受到临床高度重视。本文将对糖尿病所致眼部各结构改变及并发症进行综述，以求更全面地认识糖尿病引起的眼部损害。

研究发现[3]，糖尿病患者眼表组织慢性损伤发生早于眼底视网膜损伤，易引发的主要眼表并发症包括干眼、眼部术后感染、长期的角膜上皮损伤、角膜炎甚至角膜溃疡等疾病，其中尤其以干眼最为常见。据报道[4，5]，65 岁以上的糖尿病患者中干眼的患病率为15%～33%，其主要表现为泪液成分改变、泪液分泌动力异常以及泪液蒸发加快。糖尿病相关性干眼是高血糖作用于眼表多组织诱发的一种综合性疾病，其发病机理主要包括：①糖尿病相关结膜改变：临床及影像学检查（OCTA）发现糖尿病患者存在球结膜微血管弯曲度增加、变异程度升高、密度降低等球结膜微循环障碍表现[6]，且相关异常改变早于糖尿病视网膜病变，与视网膜病变程度呈正相关[7]，提示糖尿病性微血管损伤情况可通过观察结膜微血管改变进行评估；
②糖尿病相关角膜改变：研究发现[5]，2 型糖尿病患者由于糖基化终产物沉积、活性氧产生增加，直接损伤角膜，使角膜上皮细胞的数目减少、基质层增厚甚至角膜内皮受损致角膜内皮水肿。由于高血糖引发的氧化应激、神经营养障碍和炎症机制的作用，DM 患者的角膜神经形态也会发生改变，呈现出走形更弯曲、角膜神经纤维长度及密度降低的改变[8]，将进一步导致角膜知觉的降低，引起泪腺反射性分泌泪液量减少[9]。高血糖诱发的角膜各层结构及角膜神经损伤使糖尿病患者易发生角膜上皮缺损、角膜浅表点状病变和营养性角膜溃疡等并发症[10]，因此糖尿病性角膜损伤不可忽视；
③糖尿病相关泪液及泪膜改变：研究显示[11]，糖尿病患者睑板腺腺泡细胞表现出多种细胞学变化，如脂质沉积、炎症细胞浸润和纤维组织增生，这些改变导致腺体开口纤维化、变狭窄以及阻塞。随着糖尿病病程的推进，睑板腺缺失率以及脱落率显著增加，同时睑板腺腺泡单位增大、密度降低，这些变化将会破坏其脂质分泌功能，加速泪液的蒸发，再加上长期高血糖诱发的微血管病变导致泪腺微血管系统受损，泪腺功能紊乱，使反射性泪液分泌量有所影响[8]。同时，其可导致糖尿病患者泪液蛋白成分改变，出现泪液中凋亡相关蛋白和糖代谢相关蛋白表达异常、促炎因子表达水平较高、神经营养因子表达下降等[12]。近年来较多研究对糖尿病患者泪液中微生物群进行了分析，发现糖尿病患者泪液中大肠杆菌出现几率更高，且细菌多样性丰富，这影响了糖尿病患者眼表微环境的稳态，易诱发眼表疾病[13]。综上，糖尿病相关的泪液泪膜改变是眼表多种损伤的共同结果。

糖尿病是一种涉及多器官微循环障碍的慢性疾病，虹膜微血管的长期缺血缺氧状态会导致虹膜平滑肌和神经末梢结构异常，致使糖尿病患者出现瞳孔扩张肌功能障碍，瞳孔不易散大、光反射减慢，且随着糖尿病病程的进展，瞳孔直径越来越小[14]。基于糖尿病患者存在以上瞳孔变化，在白内障术前应提前、多次扩瞳，术前局部使用非甾体类抗炎药预防术中瞳孔缩小[15]。合并糖尿病所致睫状体微血管损伤，其本质上也是糖尿病所致微循环疾病[16]。

晶状体的能量供给主要来源于葡萄糖，研究表明大量葡萄糖代谢产物在晶状体内聚集后可以增加晶体内渗透压以及晶体厚度，使晶体曲率、折射率改变，甚至引起晶体屈光度增加[17]；
其次，晶体纤维的变性还会增加晶体的不透明度和诱发晶体蛋白质聚集[18]，致使白内障的发生。糖尿病相关晶状体改变的最常见疾病仍是糖尿病性白内障，可以表现为与单纯的老年性白内障相似的皮质性混浊或者特征性的后囊下混浊，前者更常见[19]。目前关于糖尿病性白内障的发生的机制假说较多，主要包括多元醇通路、氧化应激损伤、蛋白质糖基化、晶状体上皮细胞（LEC）的上皮-间质转化（EMT）及凋亡基因高表达等机制，但尚未确定哪一种机制起主要作用[20]。白内障超声乳化抽吸联合一期人工晶体植入术仍是治疗糖尿病性白内障首选治疗方案，也有包括多元醇通路抑制剂、牛磺酸、抗氧化药物等药物治疗[21]。尽管针对糖尿病性白内障发病机制的相应药物研究不断加深，目前尚无药物可治疗或抑制白内障进展。

4.1 糖尿病性视网膜病变 糖尿病眼部并发症中最严重、最受关注的仍是糖尿病性视网膜病变，在全球糖尿病患者中，1/3 患者存在糖尿病性视网膜病变，其中又有10%患者视力极差甚至导致盲目[22]。糖尿病性视网膜病变是一种影响视网膜神经和血管功能的疾病，其发生和演变过程被广泛认为是一个多因素、多机制的综合过程，高血糖所致的微血管异常和视网膜神经改变都在糖尿病性视网膜病变发病机制中占据主导地位[23]。

4.1.1 糖尿病相关视网膜神经改变 有证据表明[24]，高血糖所致的视网膜神经变性的发生早于糖尿病性视网膜病变相关血管改变，并导致疾病的发生。在眼底镜检查发现眼底血管异常之前，组织学检查就可以发现渐进性的以神经细胞凋亡和反应性胶质增生为特征视网膜神经退化过程[25]，且视网膜电生理检查也可能出现异常[26]。进一步发展后，这种神经退行性变会导致功能性改变，如色觉异常和对比度敏感度下降[24]，因此糖尿病患者的视觉质量较正常人更差，或许基于视网膜神经保护的治疗可以为预防或阻止糖尿病性视网膜病变发展带来新的契机[27]。

4.1.2 糖尿病相关视网膜微循环改变 高血糖相关的代谢途径，如多元醇、蛋白激酶C 旁路活化以及AGEs 的堆积，都参与了糖尿病性视网膜病变的病理生理过程[28]。炎症、视网膜血流调节失衡和血视网膜屏障的破坏在糖尿病性视网膜病变的发病机制中也起重要作用[29]。基底膜增厚、周细胞数量减少和内皮细胞间连接的破坏是糖尿病性视网膜病变早期的特征性病理生理改变，导致局灶性微血管扩张并进一步形成微动脉瘤，随后液体从血管内外溢至间质间隙可导致视网膜增厚和硬性渗出。此外，在糖尿病性视网膜病变晚期，患者可表现为毛细血管内皮丢失、血栓形成、视网膜白质停滞和毛细血管腔完全阻塞，造成无灌注区形成，表现为棉状斑样的梗死区和视网膜内微循环改变，这第一阶段称为非增殖性糖尿病视网膜病变[28]。

增生性视网膜病变的特征是新血管的生长。缺氧对新生血管生成至关重要，可以通过上调多种促血管生成途径促进血管生长，特别是血管内皮生长因子，它在病理性血管生成的发展中起着至关重要作用。由于附着在后玻璃体上的新生血管脆弱易出血及纤维化，可能导致牵引力性视网膜脱离和玻璃体积血[30]。早在1984 年中华医学会就已经对糖尿病眼底特征性的微血管瘤、硬性渗出、出血斑、棉絮斑以及新生血管等改变制定了《糖尿病视网膜病变分期标准》。但随着糖尿病眼底疾病的研究深入，大量学者发现即使在未发生糖尿病性视网膜病变时，高血糖状态已经影响到了眼部血流[31]。这提示对糖尿病患者进行定期眼底随访及更先进的干预措施或许可以更有效预防和阻止糖尿病性视网膜病变的发生。

目前，糖尿病性视网膜病变主要以激光光凝、玻璃体腔注射抗VEGF 药物、类固醇激素以及手术治疗为主。此外，一些治疗新靶点如SDF1/CFCR4 通路、分泌粒蛋白Ⅲ、周蛋白、PIGF 等也在进行一系列的临床及实验研究中[32]，这些治疗新靶点也为对抗VEGF 药物反应效果不佳的DR 患者带来了新的希望。

4.2 糖尿病性脉络膜病变 在糖尿病患者中，由于糖尿病所致微血管病变的缺血缺氧、代谢失衡和炎症的作用，位于脉络膜中的毛细血管仍会出现基底膜增厚、管腔狭窄及闭塞，因此脉络膜血流灌注减少[33]。长期的血流动力学改变及血液循环障碍若引起新生血管的产生，易发脉络膜新生血管疾病，也需要抗VEGF 治疗。同时有学者发现[34]，无论是否合并糖尿病性视网膜病变，在糖尿病患者中可观察到脉络膜血管扩张、血管扭曲增多、脉络膜血管微动脉瘤的形成、中心凹下脉络膜增厚。因脉络膜与视网膜的紧密联系，糖尿病性视网膜病变与脉络膜新生血管疾病的发生存在着相互影响、相互促进的关系[35]。

新生血管性青光眼是糖尿病最危及视力的眼部疾病之一，在增殖性糖尿病视网膜病变患者中，约2%患者会发生新生血管性青光眼[36]。糖尿病患者发生新生血管性青光眼的机制被明确地认为主要是由于视网膜缺血和缺氧后眼内新生血管相关因子大量生成，导致在眼底、虹膜、房角产生新生血管[37]。继发高眼压的主要原因是纤维血管膜阻塞并牵拉房角以及新生血管内皮细胞之间连接疏松导致蛋白质和细胞渗漏到房水中[38]，另外有少部分原因在于睫状体微血管变化导致的房水产生及成分异常[39]。新生血管性青光眼被归类于难治性青光眼，实际上在大多数情况下，早期通过玻璃体腔注射抗VEGF 药物抑制新生血管和在适当的时机行充分的全视网膜光凝，可以预防新生血管的发展，也可以达到控制眼压的目的，但对于眼压不可控的需及时给予降眼压药物及抗青光眼手术[39]。

6.1 玻璃体变性 糖尿病作为一个综合性代谢性慢性疾病，其各类营养素代谢紊乱也与玻璃体变性的发生具有相关性。在糖尿病患者中发现大量星状玻璃体变性患者，玻璃体腔星状小体主要是钙、磷、脂质的沉积，与糖尿病所致的代谢紊乱相符[40，41]。

6.2 糖尿病相关眼外肌改变 眼外肌麻痹在糖尿病患者中是一种严重且不常见的问题，高血糖引起的微血管病变以及代谢紊乱导致的中枢及周围神经传导阻滞都是导致眼外肌麻痹和眼球运动障碍的原因[42]。其中，动眼神经是最常受影响的，通过瞳孔光反射观察可以鉴别是否是动眼神经损伤[43]。一部分这类眼外肌麻痹患者通过控制血糖、营养神经、扩张血管以及理疗后可得到痊愈或者缓解。

糖尿病可引起眼部各结构组织形态、病理及生理改变，因此引发多种糖尿病性眼部并发症，且多种并发症可同时存在。眼科医生在遇到糖尿病患者时，不应只注重在糖尿病视网膜病变、干眼、糖尿病性白内障等常见并发症，更应该全面关注患者眼部所有参数，避免遗漏，尽可能地对糖尿病患者眼部并发症作出深入分析，以给予针对性治疗或预防措施，为糖尿病患者的视力及生活质量提供更多保障。