肺痨生肌止咳汤联合利奈唑胺片治疗肺结核对患者肺腺癌转移相关转录因子1和基质金属蛋白酶9水平的影响※

佟海霞 常丽艳 郝凤茹 刘慧芳 么文双

(1.河北省唐山市第四医院结核内科，河北 唐山 063000；
2.河北省沧州市人民医院静配中心，河北 沧州 061000；
3.河北省廊坊市第三人民医院呼吸内科，河北 廊坊 065000)

结核病是由结核分枝杆菌感染导致的传染性疾病，主要传播途径为空气传播，结核分枝杆菌可损伤全身多种器官，以肺结核最为常见，在结核病中占比高达85%[1-2]。据世界卫生组织(WHO)统计，每年约有1000万人患肺结核，其中我国是肺结核高发区，多数患者感染后不会立即发病，在患者免疫力低下时致使机体产生乏力、咯痰、咳嗽等临床症状，严重者可产生咯血现象，威胁患者生命健康[3-4]。利奈唑胺属于唑烷酮类抗生素，其可阻碍产生70s核糖体复合物，产生杀菌作用。肺结核在中医学中属“肺痨”范畴，多由患者先天禀赋不足，外邪侵袭肺部，致肺阴亏虚发病。肺痨生肌止咳汤具有养阴润肺、益气活血、化痰止咳之功。2020年10月至2021年10月，我们在常规抗结核治疗基础上采用肺痨生肌止咳汤联合利奈唑胺片治疗肺结核患者41例，并与常规抗结核治疗联合利奈唑胺片治疗41例对照，观察对肺腺癌转移相关转录因子1(MALAT1)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)水平的影响，结果如下。

1.1 病例选择

1.1.1 西医诊断标准 肺结核诊断符合《肺结核诊断和治疗指南》[5]诊断标准：①有持续3周以上的咳嗽、咯痰等临床症状，可伴有咯血、胸痛、呼吸困难等，间断性午后发热并伴有乏力、盗汗、食欲降低等症状。②无明显肺部体征，肺部病变较广泛时可有明显空洞，听诊可闻及管状呼吸音或干湿性啰音。③符合以下任一标准，直接痰涂片镜检结果提示抗酸杆菌阳性2次；
直接痰涂片镜检结果提示抗酸杆菌阳性1次且胸片提示有活动性肺结核病变；
直接痰涂片镜检结果提示抗酸杆菌阳性1次且结核分枝杆菌阳性1次。

1.1.2 中医辨证标准 参照《中医内科常见病诊疗指南：中医病证部分》[6]辨证为肺阴亏虚证：胸部隐痛，咳嗽，咳声短促，痰中带血点或血丝，口干咽燥，手足心热，舌边舌尖红，脉细数。

1.1.3 纳入标准 年龄30～70岁；
患者及家属签署知情同意书；
依从性良好；
本研究经河北省唐山市第四医院医学伦理委员会批准。

1.1.4 排除标准 合并脑部发育障碍、癫痫疾病者；
合并免疫系统疾病、恶性肿瘤、脏腑功能不全、造血系统疾病、获得性免疫缺陷综合征者；
无法正常沟通者；
合并其他肺部疾病者；
哺乳期或妊娠期女性；
精神障碍患者；
对本研究所用药物过敏者。

1.2 一般资料 全部82例均为河北省唐山市第四医院结核内科治疗的肺结核患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组41例，男26例，女15例；
年龄31～68岁，平均(52.31±3.55)岁；
平均病程(1.59±0.31)年；
肺结核病灶分布：双侧3例，右侧18例，左侧20例。对照组41例，男25例，女16例；
年龄33～69岁，平均(52.25±3.41)岁；
平均病程(1.63±0.37)年；
肺结核病灶分布：双侧4例，右侧19例，左侧18例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 2组均予2HRZE/4HR抗结核方案治疗：前2个月给予利福平胶囊(广东台城制药股份有限公司，国药准字H44021113)0.45 g，每日1次口服；
异烟肼片(上海信谊药厂有限公司，国药准字H31020495)0.3 g，每日1次口服；
吡嗪酰胺片(常州制药厂有限公司，国药准字H32023303)1.0 g，每日1次口服；
盐酸乙胺丁醇片(杭州民生药业有限公司，国药准字H33021602)0.75 g，每日1次口服。后4个月予利福平胶囊0.45 g、异烟肼片0.3 g，均每日1次口服,同时给予硫普罗宁片(国药集团国瑞药业有限公司，国药准字H20073793)100 mg,每日3次口服。共6个月。

1.3.1 对照组 予利奈唑胺片(桂林南药股份有限公司，国药准字H20213096)0.6 g，每日2次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上联合肺痨生肌止咳汤治疗。药物组成：阿胶35 g，黄芪20 g，党参25 g，茯苓15 g，山药20 g，川贝母12 g，莲子12 g，南沙参25 g，麦冬25 g，百部25 g，白术15 g，功劳叶12 g，三七5 g，天冬15 g，白菊花15 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 疗程 2组均治疗6个月。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 实验室指标 2组治疗前后均清晨空腹采集肘静脉血，采用酶联免疫吸附法检测MMP-9、干扰素诱导蛋白10(IP-10)、干扰素γ(IFN-γ)、Toll 样受体4(TLR4)、白细胞介素1β(IL-1β)水平，试剂盒购自深圳市科润达生物工程有限公司；
采用聚合酶链式反应(PCR)检测MALAT1水平；
采用免疫比浊法检测免疫球蛋白A(IgA)水平，试剂盒购自上海杰美基因医药科技有限公司；
采用Attune NxT流式细胞仪(赛默飞世尔公司)检测T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+水平。

1.4.2 肺功能指标 2组治疗前后采用FGY200肺功能检测仪(合肥健桥医疗电子有限责任公司)检测用力肺活量(FVC)、最大呼气中段流量(MMF)、呼出一氧化氮(FeNO)水平。

1.5 疗效标准 明显好转：患者临床症状明显改善，影像学检查显示结核病灶吸收50%以上；
好转：患者临床症状改善，影像学检查显示结核病灶吸收50%以下；
无效：患者临床症状无改善，影像学检查显示结核病灶未吸收[7]。

2.1 2组治疗前后IFN-γ、TLR4、IL-1β水平比较 2组治疗后IFN-γ、TLR4、IL-1β水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后IFN-γ、TLR4、IL-1β水平比较

2.2 2组治疗前后MMP-9、IP-10、MALAT1水平比较 2组治疗后MMP-9、IP-10、MALAT1水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后MMP-9、IP-10、MALAT1水平比较

2.3 2组治疗前后IgA、CD4+、CD8+水平比较 2组治疗后IgA、CD4+水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，CD8+水平均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后IgA、CD4+水平均高于对照组(P<0.05)，CD8+水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后IgA、CD4+、CD8+水平比较

2.4 2组治疗前后FeNO、MMF、FVC水平比较 2组治疗后MMF、FVC水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，FeNO水平均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后MMF、FVC水平均高于对照组(P<0.05)，FeNO水平低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后FeNO、MMF、FVC水平比较

2.5 2组临床疗效比较 治疗组总有效率95.12%(39/41)，对照组总有效率85.37%(35/41)，治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组临床疗效比较 例

肺结核是临床常见传染性疾病，由结核分枝杆菌入侵感染发病。结核分枝杆菌在全世界广泛传播，多感染人体肺脏、骨骼、肝脏、结肠等脏器或组织，其中以感染肺部最为常见[8]。结核分枝杆菌侵袭人体肺部后，进行细菌繁殖，受结核分枝杆菌抗原刺激，人体逐渐产生变态反应及细菌免疫反应，致使淋巴细胞致敏，致敏淋巴细胞逐渐增生，当抗原再次刺激致敏淋巴细胞时，可促进机体产生各种淋巴因子，大量巨噬细胞渗出，增加抗结核感染的获得性免疫，产生变态反应，增加抗原入侵部位炎性反应，产生组织损伤发病[9-10]。肺结核传染方式有呼吸道传染、消化道传染、皮肤、黏膜等，随着人口流动增大，持续环境污染，肺结核的发病率逐年增加，严重威胁人们健康，需及时给予治疗措施[11-12]。结核分枝杆菌属于革兰阳性菌，利奈唑胺属于唑烷酮类抗生素，由人工合成，对抗革兰阳性菌活性较高，可阻碍50s亚基的mRNA基因结合核糖体，抑制机体产生70s核糖体复合物，从而产生杀菌作用，该药物具有高组织穿透性，可提升病灶处药物浓度，产生较好的抗菌作用[13]。对耐多药结核病的治疗是全世界控制结核病中的一个难题,对发生耐多药结核病的患者进行有效地治疗是控制结核病蔓延的一个有效的途径。

肺结核属中医学“肺痨”范畴，其内因为先天禀赋不足，气血亏虚，外因为毒邪侵袭，损伤正气，毒邪聚集于肺腑，致肺腑损伤，肺津亏虚，无以滋养肺，阴虚肺燥，临床表现为干咳、黏痰、气促等[14-15]。治疗需滋阴润肺，化痰止咳。肺痨生肌止咳汤中南沙参养阴清肺，益气化痰，清热生津，麦冬养阴生津，润肺清心，为君药；
百部润肺止咳化痰，川贝母润肺化痰，散结消痈，清热止咳，为臣药；
阿胶滋阴补血，养血，黄芪、党参益气固表，养血补中，茯苓养心安神，利水消肿，山药补中益气，益肺止咳，莲子益肺降火，生津止渴，白术燥湿利水，益气，功劳叶清虚热，祛湿，三七活血散瘀，白菊花疏散风热，清肝，解毒，为佐药；
天冬养阴生津、润肺，为使药。诸药合用，共奏养阴润肺、益气活血、化痰止咳之功。现代药理研究表明，百部中含有新对叶百部碱和对叶百部碱，可抑制肺部炎症，同时其可作用于外周咳嗽反射途径，产生镇咳作用[16]；
川贝母中含有生物碱类、有机酸类、核苷类、挥发油类等有效成分，可抑制咳嗽中枢，产生镇咳作用，降低痰液浓度及器官黏膜血管通透性，减少黏液分泌，产生祛痰、平喘作用；
也可抑制炎症反应信号通路，减少炎症介质释放，发挥抗炎作用[17]。

IFN-γ可促进机体产生炎症，加重组织损伤；
IL-1β是一种促炎因子，可活化炎症细胞，促进炎症细胞聚集，产生炎性损伤[18]。TLR4属于模式识别受体家族，为天然免疫受体，与配体结合后，会释放细胞因子及炎症因子，诱导产生免疫反应，是炎症递质释放的重要指标[19]。本研究结果显示，治疗组治疗后IFN-γ、TLR-4、IL-1β水平均低于对照组(P<0.05)，说明肺痨生肌止咳汤联合利奈唑胺片可以抑制肺结核患者体内炎症。MMP-9、MALAT1含量可以反映患者机体炎症状态，当机体受炎症影响，结核分枝杆菌感染加重时，机体中MMP-9、MALAT1含量会增加；
IP-10具有淋巴细胞趋化能力，可加重炎性反应[20]。本研究结果显示，治疗组治疗后MMP-9、IP-10、MALAT1水平均低于对照组(P<0.05)，说明肺痨生肌止咳汤联合利奈唑胺片可降低肺结核患者MMP-9、IP-10、MALAT1水平。

CD4+、CD8+、IgA均为人体免疫细胞因子，其水平的高低可以反映人体免疫功能的变化。肺结核的免疫调节主要以由T淋巴细胞介导的细胞免疫反应为主,有研究报道证明,CD4+、CD8+T淋巴细胞在抗结核保护性免疫中发挥了重要作用[21]。本研究结果显示，治疗组治疗后IgA、CD4+水平均高于对照组(P<0.05)，CD8+水平低于对照组(P<0.05)。说明肺痨生肌止咳汤联合利奈唑胺片可提高肺结核患者免疫功能。

FeNO的含量被认为与呼吸道炎症、炎性损伤及变应原介导的腺体代偿性增生肥大有关[22],FVC和MMF可以反映患者的肺功能[23]。本研究结果显示，治疗组治疗后MMF、FVC水平均高于对照组(P<0.05)，治疗组FeNO水平低于对照组(P<0.05)，且治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05)。说明肺痨生肌止咳汤联合利奈唑胺片可改善肺结核患者肺功能，提升临床疗效。

综上所述，肺痨生肌止咳汤联合利奈唑胺片治疗肺结核患者，可抑制患者炎症，降低患者MMP-9、IP-10、MALAT1水平，改善患者免疫功能及肺功能，提升临床疗效，值得推广。