骨髓增生异常综合征患者血清IP-10、MBL含量的意义

刘 倩，张兴利，陆浩翔，吴 杰，杨飞，邱宏春

（江苏省昆山市第三人民医院血液肿瘤科，江苏 昆山 215300）

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种血液系统恶性肿瘤，其发病机制复杂，影响患者预后的因素较多。目前，对MDS 发病机制及预后影响因素的研究仍在不断探索中，新的分子标志不断被发现[1]。细胞因子IP-10、MBL 在多种疾病中发挥着重要的作用，但其在MDS 患者血清中含量的相关研究较少。在本文中，笔者主要是检测50 例初发MDS 患者血清IP-10、MBL 的含量，并探讨其在MDS 诊治中的临床意义。

1.1 一般资料

选取2019 年1 月至2021 年10 月在我科诊治的初发MDS 患者50 例作为初发MDS 组，所有患者均符合MDS 的诊断标准。根据国际预后积分系统、修订的国际预后积分系统的积分将其分为较低危组和较高危组[2]。其中17 例患者接受去甲基化治疗/ 化学治疗。患者的基本资料见表1。本课题通过了昆山市第三人民医院医学伦理委员会的批准。

表1 初发MDS 患者的基本资料

1.2 检测方法

抽取正常对照组（30 例健康者）和初发MDS 组（治疗前及治疗1 ～3 个疗程后）的空腹静脉血（5mL），静置2 h 后以3000 r/min 的速度离心15min，分离血清，置于-80℃的环境下冻存待测。采用ELISA 法检测血清标本IP-10 和MBL 的含量。严格按照说明书操作。人IP-10 和MBL ELISA 试剂盒购自南京戟贝生物科技有限公司。

1.3 治疗方案

去甲基化治疗：阿扎胞苷或地西他滨；
去甲基化联合化疗：阿扎胞苷或地西他滨+ 阿克拉霉素/ 阿糖胞苷/ 粒细胞集落刺激因子（CAG）或高三尖杉酯碱/阿糖胞苷/ 粒细胞集落刺激因子（HAG）等方案。

1.4 统计学处理

采用SPSS 23.0 软件包进行数据分析，计量资料用均数± 标准差（±s）表示，两组间均数比较采用t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析SNKq 检验。计数资料用百分比（%）表示，采用χ²检验。两变量关联性分析采用线性相关分析法。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.1 初发MDS 患者血清IP-10、MBL 的表达水平

初发MDS 组患者血清IP-10 的含量明显高于正常对照组，差异有统计学意义（t=-4.775,P＜0.05）；
其血清MBL 的含量明显低于正常对照组，差异有统计学意义（t=4.823,P＜0.05）。较低危组患者血清IP-10 的含量显著低于较高危组，差异有统计学意义（P＜0.05）；
其血清IP-10 的含量显著高于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。较低危组患者血清MBL 的含量显著高于较高危组，差异有统计学意义（P＜0.05）；
其血清MBL 的含量显著低于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2、表3。

表2 初发MDS 患者血清IP-10、MBL 的表达水平（ng/mL，± s ）

表2 初发MDS 患者血清IP-10、MBL 的表达水平（ng/mL，± s ）

注：a 与正常对照组比较，P ＜0.05。

分组 例数 IP-10 MBL正常对照组 20 1.2803±0.2291 3.4871±1.2496初发MDS 组 50 1.9215±0.8776a 2.0627±0.6758a t 值 -4.775 4.823 P 值 ＜0.05 ＜0.05

表3 各亚组血清IP-10、MBL 的表达水平（ng/mL，± s）

表3 各亚组血清IP-10、MBL 的表达水平（ng/mL，± s）

注：a 与正常对照组比较，P ＜0.05 ；
b 与较低危组比较，P ＜0.05。

分组 例数 IP-10 MBL正常对照组 20 1.2803±0.2291 3.4871±1.2496较低危组 27 1.7366±0.6821a 2.3074±0.5699a较高危组 23 2.1386±1.0366b 1.7754±0.6881b F 值 7.187 22.435 P 值 ＜0.05 ＜0.05

2.2 初发MDS 患者治疗后血清IP-10、MBL 的表达水平

初发MDS 患者中有17 例患者接受去甲基化治疗/ 化学治疗，其中12 例患者获得骨髓或血液学改善（有效组），5 例患者无骨髓或血液学改善（无效组）。有效组患者治疗后血清IP-10 的含量为(1.5592±0.2907)ng/mL，与治疗前相比明显降低，差异有统计学意义（t=9.895,P＜0.05）。其治疗后血清MBL 的含量为(2.5637±0.6500)ng/mL，与治疗前相比明显升高，差异有统计学意义（t=-6.933,P＜0.05）。无效组患者治疗后血清IP-10、MBL 的含量与治疗前相比，差异无统计学意义（t=1.309、-1.291,P＞0.05）。详见表4。

表4 初发MDS 患者治疗后血清IP-10、MBL 的表达水平（ng/mL，± s ）

表4 初发MDS 患者治疗后血清IP-10、MBL 的表达水平（ng/mL，± s ）

注：a 有效组治疗后与治疗前比较，P ＜0.05 ；
b 无效组治疗后与治疗前比较，P ＞0.05。

分组 例数 治疗前IP-10 治疗后IP-10 t 值 P 值 治疗前MBL 治疗后MBL t 值 P 值有效组 12 2.4326±0.5208 1.5592±0.2907a 9.895 ＜ 0.05 1.8051±0.7882 2.5637±0.6500a -6.933 ＜ 0.05无效组 5 3.6062±1.1304 3.4603±1.1159b 1.309 ＞0.05 1.1619±0.5359 1.2187±0.495b -1.291 ＞0.05

2.3 初发MDS 患者治疗后血清IP-10、MBL 的下降百分比

有效组患者与无效组患者治疗后血清IP-10 下降的百分比分别为（35.33±6.93）%、（6.04±2.03）%，组间差异有统计学意义（t=-8.203，P＜0.05）。有效组患者与无效组患者治疗后血清MBL 升高的百分比分别为（51.52±30.90）%、（8.59±1.47）%，组间差异有统计学意义（t=-4.505，P＜0.05）。

2.4 初发MDS 患者血清IP-10、MBL 的相关性

对50 例初发MDS 患者血清IP-10、MBL 的表达水平进行线性相关分析的结果显示，二者具有显著的负相关性（r=-0.642，P＜0.05）。

MDS 是一种强异质性的血液系统恶性疾病，在老年人和既往接受过细胞毒性治疗的个体中更常见。虽然近年来随着去甲基化药物等新药的应用及支持治疗技术的进步，该病患者的生存率有了一定的提高，但其总体治疗效果仍然较差[2]。学者们一直在探索MDS 的发病机制及影响预后的因素，细胞因子的表达已成为研究的热点之一。有研究发现，不仅实体肿瘤组织内存在血管新生，血液系统肿瘤如急性白血病[3]、多发性骨髓瘤（MM）[4]等患者的骨髓中也存在着调控血管新生细胞因子的异常表达。细胞因子IP-10、MBL 参与了许多恶性肿瘤的发生、发展，但是有关其在MDS 患者血清中含量的研究较少。IP-10 又被称为CXC 趋化因子配体10（CXCL10），是一种小型细胞因子样蛋白，属于细胞因子超家族中的一类，在免疫调节、炎症、造血、趋化和白细胞运输中发挥着重要的作用[5]。同时它可以通过抑制免疫、旁分泌、影响肿瘤微环境等多种途径来促进肿瘤血管的生成，其与多种实体肿瘤的发生、发展、转移、预后等密切相关。有研究指出，IP-10 的高表达常提示预后不良[6-8]。IP-10 在血液系统疾病中的表达水平成为近年来研究的热点之一。有研究表明，MM 患者骨髓和血清中IP-10 的表达水平显著升高，这与自然杀伤细胞的调节有关[9-10]。Wenthe J 等[11]在运用Lokon 溶瘤腺病毒(LOAd) 治疗MM 的研究中发现，LOAd 病毒可通过下调MM 进展相关的标志物CXCL10 等进一步改变细胞表型，从而发挥抗肿瘤作用。Li M 等[12]的研究显示，经过减毒鼠伤寒沙门菌株VNP20009 治疗后的AML 小鼠其血清IP-10 的水平会显著上调。这提示，VNP20009 可能通过调节IP-10 等的表达来发挥对急性白血病的治疗作用。MBL 是一种参与免疫系统凝集素通路的重要蛋白，作为补体重要固有成分，可与病原微生物表面的甘露糖残基相结合，进而激活补体系统，其与肿瘤的相关性近年来受到了广泛的关注[13]。Aykut B 等[14]的研究表明，病原真菌可通过激活MBL 来驱动补体级联，促进胰腺导管腺癌的发病。有研究发现，肝细胞肝癌患者血浆MBL 的含量较正常人低，这可能与肝细胞肝癌患者肝功能异常造成的肝脏产生补体分子（如MBL）产量的降低有关[15]。近年来，MBL 在血液系统恶性肿瘤中的作用越来越受到重视。有学者针对MM 患者MBL 基因多态性进行分析发现，MBL2 基因突变可能与MM 的易感性有关[16]，这与Pehlivan M等[17]的报道相似。恶性血液病患者常需接受高强度化疗或造血干细胞移植(HSCT)，患者在治疗的过程中发生感染的风险很大，多个研究证实MBL 在其中发挥着重要的作用。Sokołowska A 等[18]检测157 例AML 患者化疗前血清中MBL 的浓度发现，患者MBL的中位水平较正常对照组高，高MBL 水平提示其发生严重医院感染( 伴有菌血症和/ 或真菌血症) 的风险较高。然而Eleutherakis-Papaiakovou E 等[19]却认为，MM 患者auto-HSCT 后低水平的MBL 与感染风险的增加有关，且与较短的总生存期相关。上述研究的结果不一致，可能与标本采集、检测技术、所选人群不同有关。但这些研究均表明补体凝集素途径的关键分子MBL 可能参与了恶性血液肿瘤的发生和发展，并且与其治疗后的感染风险存在一定的相关性。我们的研究显示，初发MDS 患者血清IP-10 的含量明显高于正常对照组，这与Chunyi Lyu[20]的报道一致。其中较低危组患者血清IP-10 的含量显著低于较高危组，显著高于正常对照组。初发MDS 患者血清MBL 的含量明显低于正常对照组，其中较低危组患者血清MBL 的含量显著高于较高危组，显著低于正常对照组。推测这可能是由于肿瘤可增加患者发生基因突变的几率, 使其产生的MBL 严重不足, 进而可减弱甚至消除其免疫功能。经过治疗后，有效组MDS 患者血清IP-10 的含量较治疗前显著下降，而MBL 的含量显著升高，无效组血清IP-10、MBL 的含量无明显变化。这提示，不同状态下患者血清IP-10 和MBL的含量存在差异，血清IP-10 和MBL 表达水平的变化可能与其预后有关。对17 例MDS 患者治疗后血清IP-10、MBL 的水平进行进一步的分析发现，有效组与无效组患者的血清IP-10 下降百分比及MBL 升高百分比之间的差异均有统计学意义，提示动态监测血清IP-10 及MBL 可能对患者的预后转归有一定的提示作用。此外，我们还发现初发MDS 患者血清IP-10、MBL 的含量存在显著的负相关性。

综上所述，联合检测血清IP-10 和MBL 的含量有助于初发MDS 患者临床治疗方案的选择，对MDS的诊治具有非常重要的意义。