四逆萸连汤治疗内镜阳性肝胃郁热型胃食管反流病的临床疗效评价

李勇 仲璨 李慧丽 秦俊岭 李成伟 王福琴

胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease,GERD)是消化内科常见疾病,严重影响患者生活质量,并可能出现食管出血、梗阻、癌变以及食管外并发症如慢性咳嗽、哮喘等疾病。为证实本院脾胃病科经验方四逆萸连汤治疗该病的临床疗效,本研究选择86 例内镜阳性肝胃郁热型胃食管反流病作为研究对象进行分析,现报告如下。

1.1 一般资料 选择2017 年10 月～2020 年7 月到德州市中医院脾胃病专科就诊的86 例内镜阳性肝胃郁热型胃食管反流病患者作为研究对象。将患者采用随机数字表法分为治疗组(42 例)与对照组(44 例)。治疗组患者中男26 例,女16 例；
年龄18～72 岁,平均年龄(54.42±11.17)岁；
病程最长6 年,最短1 个月。对照组患者中男28 例,女16 例；
年龄18～70 岁,平均年龄(52.27±15.16)岁；
病程最长5.6 年,最短1 个月。两组患者性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较(n,±s)

表1 两组患者一般资料比较(n,±s)

注：两组比较,P＞0.05

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《2020 年中国胃食管反流病专家共识意见》中的诊断标准制定：①有胃食管反流病症状：包括泛酸、烧心、胸骨后烧灼样不适及其他不典型症状；
食管外症状包括食管反流所致的咳嗽、咽喉炎、哮喘等。②质子泵抑制剂(PPI)诊断性治疗症状明显改善(洛赛克试验阳性)。③内镜检查：内镜下显示食管下端有点状或条状发红、糜烂等黏膜破损情况。诊断标准：具有①,且有②、③之一者即可诊断。

1.2.2 中医诊断标准 参考《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见(2017)》制定：①主症：a.烧心；
b.反酸。②次症：a.胸骨后灼痛；
b.胃脘灼痛；
c.脘腹胀满；
d.嗳气或反食；
e.易怒；
f.易饥。③舌脉：a.舌红,苔黄；
b.脉弦。证型确定：具有①,并有②所列症状2 项以上,结合舌苔、脉象加以诊断。

1.3 纳入标准 ①符合以上中、西医诊断标准者；
②年龄18～65 岁,男女不限；
③自愿接受实验方案,签署知情同意书,获得知情同意过程符合药品临床试验管理规范(GCP)；
④本研究符合医学伦理学标准,经医院伦理委员会批准认可。

1.4 排除标准 ①不符合中医和(或)西医诊断标准患者；
②已知明确伴有消化道恶性肿瘤、消化道梗阻、消化性溃疡、食管溃疡、Barrett 食管患者；
③有严重的心、肝、肾或血液系统等基础疾病或原发病,肝、肾功能不全患者；
④已知对中药组或对照组组成成分有过敏史患者；
⑤有酗酒史、精神病、消化系统外恶性肿瘤患者；
⑥哺乳、妊娠或正准备妊娠的妇女；
⑦就诊前8 周内曾接受针对胃食管反流病的中医及西医干预措施患者。

1.5 方法

1.5.1 基础治疗 两组患者均给予基础治疗。包括避免过饱及餐后3 h 内平卧；
肥胖者采取减肥措施；
保持大便通畅；
避免或减少高脂、高糖食物摄入；
避免或减少饮用咖啡、浓茶、可乐、碳酸饮料等。

1.5.2 治疗组 患者给予四逆萸连汤汤剂口服。四逆萸连汤组成：醋柴胡12 g,炒枳实15 g,赤芍30 g,甘草9 g,炒黄连9 g,吴茱萸3 g、白术15 g、茯苓30 g、法半夏9 g、黄芩12 g。以上药物由本院制剂室制备,用煎药机煎取400 ml,分成2袋,早饭和晚饭后30 min 温服,1 剂/d。在服药期间,禁食生冷、辛辣、油腻、甜食等食物,避风寒,防止感冒。

1.5.3 对照组 患者给予雷贝拉唑钠肠溶片(山东新华制药有限公司,国药准字H20080683,规格：20 mg/片)口服,20 mg/次,1 次/d,早饭前30 min 口服。服药期间注意事项同治疗组。

如服药过程中,患者出现对中、西药物过敏或不良反应情况,不适合继续接受试验者,即符合中止标准,立刻中止实验,并给予相应治疗措施。

8周为1 个疗程,两组均治疗1 个疗程。

1.6 观察指标及判定标准 比较两组治疗前后主要临床症状积分,主要临床症状、中医证候、胃镜下食管黏膜炎症疗效。

1.6.1 中医疗效性指标 ①主要临床症状：观察两组治疗前、治疗结束及治疗结束后6、12 个月两组烧心、反酸主要临床症状积分。②中医证候：包括烧心、反酸等主要临床症状与胸骨后灼痛等次要临床症状。主要临床症状及中医证候疗效判定标准参照《胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见(2017)》中的相关标准制定。烧心、反酸及中医证候疗效均分为痊愈、显效、有效、无效。

1.6.2 西医疗效性指标 观察治疗前、治疗结束及治疗结束后6、12 个月食管黏膜炎症状态。胃镜下食管黏膜炎症疗效判定标准参照《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见(2017)》制定：胃镜下食管黏膜炎症分级按1994 年美国洛杉矶世界胃肠病大会制订的《洛杉矶分类(LA 分类)法》。疗效判定标准见表2。

表2 胃镜下食管黏膜炎症疗效判定标准

1.7 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验；
计数资料以率(%)表示,采用χ2检验；
等级计数资料采用Ridit 检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2.1 两组治疗前后主要临床症状积分比较 治疗前、治疗结束后及治疗结束后12 个月,两组烧心、反酸症状积分比较差异无统计学意义(t=0.399、1.896、1.826,1.305、0.876、1.805；
P＞0.05)；
治疗结束后6 个月,治疗组烧心、反酸症状积分均低于对照组,差异具有统计学意义(t=7.747、15.394,P＜0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后主要临床症状积分比较(±s,分)

表3 两组治疗前后主要临床症状积分比较(±s,分)

注：与对照组治疗结束后6 个月比较,aP＜0.05

2.2 两组主要临床症状及中医证候疗效比较 治疗结束后、治疗结束后12 个月,两组烧心症状疗效比较差异无统计学意义(Z=0.247、1.563,P＞0.05)；
治疗结束后6 个月,治疗组烧心症状疗效优于对照组,差异具有统计学意义(Z=3.187,P＜0.05)。见表4。治疗结束后、治疗结束后12 个月,两组反酸症状疗效比较差异无统计学意义(Z=0.335、1.880,P＞0.05)；
治疗结束后6 个月,治疗组反酸症状疗效优于对照组,差异具有统计学意义(Z=2.460,P＜0.05)。见表5。治疗结束后、治疗结束后12 个月,两组中医证候疗效比较差异无统计学意义(Z=0.251、0.780,P＞0.05)；
治疗结束后6 个月,治疗组中医证候疗效优于对照组,差异具有统计学意义(Z=2.475,P＜0.05)。见表6。

表4 两组烧心症状疗效比较(n)

表5 两组反酸症状疗效比较(n)

表6 两组中医证候疗效比较(n)

2.3 两组胃镜下食管黏膜炎症疗效比较 治疗结束后,两组胃镜下食管黏膜炎症疗效比较差异无统计学意义(Z=0.960,P＞0.05)；
治疗结束后6、12 个月,治疗组胃镜下食管黏膜炎症疗效优于对照组,差异具有统计学意义(Z=2.557、4.020,P＜0.05)。见表7。

表7 两组胃镜下食管黏膜炎症疗效比较(n)

胃食管反流病是消化内科常见疾病,以烧心、泛酸为主要表现,随着人们生活水平的提高,饮食结构以及工作与生活环境的改变,本病的发病率日益增高,并可能出现食管出血、梗阻、癌变,以及食管外并发症如慢性咳嗽、哮喘等疾病,严重影响人们的生活质量,危害身体健康。较早的流行病学研究显示,在上海、北京的成人中,胃食管反流病的患病率为5.77%,反流性食管炎(RE)为1.92%［1］。近年来流行病学研究提示本病的发病率更有升高的趋势［2］。因此,积极开展对本病的临床研究有着重要的意义。

现代医学对本病治疗的优势在于,近期疗效比较确切,但远期疗效较差；
存在需长期服药,停药后易复发以及部分患者出现药物不良反应等问题,对顽固性胃食管反流病尚缺乏有效的治疗手段。中医药能够降低该病的复发率,改善生活质量,在远期临床疗效方面具有优势［3］。

现代中医对该病的发病机制,各家有着不同的观点。作者在早期胃食管反流病证型的研究中发现,肝胃郁热证为胃食管反流病的主要证型［4］,而从肝胃论治该病也多有报道,如李合国等［5］认为,从肝胃论治胃食管反流病,用药以左金丸为主,可以显著提高临床疗效；
王池［6］以柴胡疏肝散合左金丸与雷贝拉唑钠肠溶胶囊联合应用治疗胃食管反流病可以有效改善临床症状,并能促进食管黏膜愈合。刘完素的《素问玄机原病式·六气为病·吐酸》中提及：“酸者,肝木之味也,由火盛制金,不能平木,则肝木自盛,故为酸也”。《四明心法·吞酸》云：“凡为吞酸尽属肝木,曲直作酸也”。病机十九条中也提及“诸呕吐酸,皆属于热”,可见吞酸、泛酸之证,皆与肝胃气机郁滞、日久化热有关。

基于以上中医对胃食管反流病病因、病机的认识,认为胃食管反流病的根本病机为气机郁滞、日久化热而成。此气机郁滞之说,既包括中焦脾胃气机壅塞,脾胃气机升降失常,也包括肝胆气机失畅,肺气肃降失职［7-11］。“气有余便是火”,气郁化火,肝(胆)胃火热之气上逆,则泛酸、呕苦。肝胃气机郁滞,日久化热,挟胃气上逆,是胃食管反流病的主要病理机制。故而疏肝理气、和胃降逆、清解郁热为治疗该病的主要治疗原则［12-14］。

四逆萸连汤为作者根据上海中医药大学附属岳阳医院消化科朱生樑教授治疗胃食管反流病的经验,结合自身多年临床经验,总结出的验之于临床颇有疗效的经验方。该方以四逆散合黄连、吴茱萸疏肝理脾,清热和胃,调畅气机为君,白术、茯苓燥湿健脾为臣,佐以半夏、黄芩清热降逆,甘草调和诸药为使,全方共凑疏肝和胃、清热降逆之效。对于四逆散功效的解读,《医宗金鉴》［7］谓其“能外走少阳之阳,内走厥阴之阴,则肝胆疏泄之性遂”,故四逆散被认为是调和肝脾、疏肝理气的基础方剂；
而黄连、吴茱萸的不同剂量配伍,其表现的功效有明显差异,如黄连与吴茱萸比例为6∶1,名之为左金丸,其治肝经郁火不得发泄,如《丹溪心法》谓“吞酸者,湿热郁积于肝而出,伏于肺胃之间,……”必以黄连苦寒折其火,吴茱萸辛温而散其郁；
若黄连与吴茱萸比例为1∶1,《景岳全书》名之为“黄连丸”,用于治疗肠红便血；
而《太平圣惠方》谓之“茱萸圆方”主治虚寒下痢之水泻,此时黄连、吴茱萸之配伍清热之力大为逊色［15-20］。作者临床用治胃食管反流病反酸、烧心诸症,习以3∶1,或者4∶1 的比例配伍黄连与吴茱萸。盖因肝胃郁热之证,当以清解肝经郁热之黄连为主,佐以暖肝温胃,辛散开郁吴茱萸量宜少。个人临床浅识,黄连量少用之,则味苦能燥之功突显,而寒凉之性不著；
反之,黄连量大而用之,则寒凉清热之力尤宏,而燥湿之力弱。四逆萸连汤从气、血、津液的运行与输布及调整脏腑功能的角度来看,可以起到调畅气血、疏肝健脾、清解郁热、和胃降逆的作用,故能对内镜阳性肝胃郁热型胃食管反流病起到较好的治疗疗效。

本临床研究结果显示,治疗结束后、治疗结束后12 个月,两组烧心症状疗效比较差异无统计学意义(Z=0.247、1.563,P＞0.05)；
治疗结束后6 个月,治疗组烧心症状疗效优于对照组,差异具有统计学意义(Z=3.187,P＜0.05)。治疗结束后、治疗结束后12 个月,两组反酸症状疗效比较差异无统计学意义(Z=0.335、1.880,P＞0.05)；
治疗结束后6 个月,治疗组反酸症状疗效优于对照组,差异具有统计学意义(Z=2.460,P＜0.05)。提示在近期疗效方面,四逆萸连汤与对照组疗效相当；
就远期疗效来看,治疗结束后6 个月,四逆萸连汤的临床疗效较对照组存在优势,但尚不能完全证实四逆萸连汤更为远期的临床疗效优势。在改善内镜下食管黏膜炎症方面,治疗结束后,两组胃镜下食管黏膜炎症疗效比较差异无统计学意义(Z=0.960,P＞0.05)；
治疗结束后6、12 个月,治疗组胃镜下食管黏膜炎症疗效优于对照组,差异具有统计学意义(Z=2.557、4.020,P＜0.05)。提示在改善内镜下食管黏膜炎症方面,四逆萸连汤的远期疗效优于对照组。

本研究存在的问题在于：①未能将食管24 h pH值监测列入观察指标,未能把内镜阴性胃食管反流病列入观察范围,所得到的结论具有一定的局限性,但在针对内镜阳性胃食管反流病方面,该研究结果具有较强的说服性；
②治疗结束后12 个月,四逆萸连汤与对照组比较,在改善反酸、烧心等主要反流症状方面,二者未见明显差异,仍需进一步进行临床研究证实,以获得更为准确的结论。

综上所述,采用四逆萸连汤治疗内镜阳性肝胃郁热型胃食管反流病,其改善主要反流症状及食管黏膜炎症的近期疗效与传统西药相当；
改善食管黏膜炎症的远期疗效优于传统西药,改善主要反流症状的远期疗效尚待进一步研究。