奥希替尼在真实世界中治疗EGFR基因突变阳性NSCLC患者的临床疗效及安全性研究Δ

屠文莲，董兰岚，闵秋霞，曹 玮#

(1.云南省第一人民医院药学部/昆明理工大学附属昆华医院药学部，昆明 650032；
2.大理大学药学院，云南 大理 671000)

肺癌是世界范围内发病率及病死率最高的恶性肿瘤，也是我国最常见、最高发的恶性肿瘤种类[1-2]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)为肺癌中最常见的病理类型。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是治疗NSCLC的分子靶向药物，但该类药物最终会产生耐药性，并在50%～60%的患者体内可检测到T790 M突变[3-9]。奥希替尼作为第3代EGFR-TKI，不仅可用于EGFR-T790 M突变，还可一线用于EGFR外显子19缺失或外显子21(L858R)突变的NSCLC患者，且安全性高[10-13]。目前奥希替尼已进入医保报销目录，其可及性更高，成为了EGFR突变阳性NSCLC患者的最佳选择。但各项临床研究纳入我国患者入组样本量较少，其研究结果并不能完全代表我国人群的情况。故本研究旨在分析在真实世界中，奥希替尼在我国人群中对EGFR基因突变阳性的NSCLC患者的疗效及安全性。

1.1 资料来源

选取2019年1月至2021年3月云南省第一人民医院收治的有EGFR基因突变、第8版肺腺癌-淋巴结-转移(TNM)分期为Ⅱ—Ⅳ期的NSCLC患者共52例进行回顾性分析。本研究中，患者年龄27～86岁，中位年龄67岁，其临床特征见表1。

表1 EGFR突变阳性NSCLC患者的临床特征Tab 1 Clinical characteristics of NSCLC patients with EGFR gene mutation-positive

1.2 方法

所有患者均接受≥4周甲磺酸奥希替尼片(规格:80 mg)治疗，1次80 mg，口服，1日1次，直至肿瘤进展或出现不可耐受的不良反应，且在奥希替尼治疗期间未接受其他抗肿瘤治疗。

1.3 观察指标

患者初次口服奥希替尼4周后复查胸部CT评价疗效，服药期间定期复查血常规及肝肾功能，定期进行影像学检查。随访方式采用电话和门诊方式，完成对首次服药时间、疾病进展情况、生存情况和不良反应等相关信息的收集及确认，随访日期截至2021年4月5日。根据美国国立癌症研究所通用毒性标准4.0版(CTCAE，4.0)的分级标准评价其不良反应。

1.4 疗效评定标准

通过计算疾病控制率(DCR)进行近期疗效分析，通过无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)进行远期疗效分析。根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1[14]进行疗效评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。主要观察指标为DCR、PFS和OS。DCR=(CR病例数+PR病例数+SD病例数)/总病例数×100%。PFS为患者服用奥希替尼开始至认定为PD的时间；
OS为患者接受奥希替尼治疗开始，直到任何原因死亡或最后1次随访的时间，单位为月。

1.5 统计学方法

应用SPSS 26.0软件进行统计学分析，计数资料采用率(%)表示，进行χ2检验；
生存分析采用Kaplan-Meier法进行计算，不同分组之间的比较用log-rank检验；
P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 临床疗效

2.1.1 近期疗效：52例NSCLC患者中，CR 0例，SD和PR共47例(占90.4%)，PD 5例(占9.6%)，DCR为90.4%(47/52)。亚组分析中，有、无脑转移患者的DCR比较，差异有统计学意义(P=0.008)，其DCR分别为66.7%和97.5%；
一线使用奥希替尼靶向治疗患者的DCR较二线及以上使用者有提高趋势，其DCR分别为92.9%和89.5%，但差异无统计学意义(P=0.591)。不同性别、年龄、吸烟史、PS评分、病理类型、TNM分期、转移脏器数量和使用的第1代EGFR-TKI类型等对DCR均无影响。患者临床病理特征与近期疗效的关系见表2。

表2 奥希替尼治疗的52例患者临床病理特征与近期疗效的关系Tab 2 Correlation between clinicopathological characteristics and short-term efficacy in 52 patients treated with osimertinib

2.1.2 远期疗效：52例EGFR突变阳性的NSCLC患者服用奥希替尼后中位PFS(mPFS)为12.0个月(95%CI：8.2～15.8个月)；
中位OS(mOS)为21.0个月(95%CI：13.0～28.9个月)。不同PS评分、脑转移史患者的mPFS、mOS组间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。52例患者临床病理特征与PFS、OS单因素分析见表3。

表3 奥希替尼治疗的52例患者临床病理特征与PFS、OS的单因素分析Tab 3 Single factor analysis of clinicopathological characteristics,PFS and OS in 52 patients treated with osimertinib

2.2 安全性评价

在纳入研究的病例中，经奥希替尼治疗后患者整体安全性良好，绝大多数患者不良反应较轻，对症处理后可明显缓解。患者的主要不良反应有腹泻(发生率为44.2%)、皮肤干燥(发生率为25.0%)、皮疹(发生率为23.1%)、甲沟炎(发生率为21.2%)、恶心呕吐(发生率为21.2%)、食欲减退(发生率为15.4%)及口腔溃疡(发生率为11.5%)等。3度及以上不良反应发生率为15.4%(8/52)，包括皮疹2例(发生率为3.8%)、甲沟炎2例(发生率为3.8%)、腹泻1例(发生率为1.9%)、恶心呕吐1例(发生率为1.9%)、食欲减退1例(发生率为1.9%)和口腔溃疡1例(发生率为1.9%)。其中1例患者因口腔溃疡现象严重，停药60 d后继续正常服用；
1例患者因间质性肺炎停药1个月，后继续正常剂量用药；
1例患者用药后导致食欲减退、下肢浮肿，对奥希替尼进行减量后，不良反应症状改善。1例患者服用奥希替尼期间出现3级以上恶心呕吐、食欲减退，最终导致死亡。奥希替尼治疗的52例NSCLC患者不良反应发生情况见表4。

表4 奥希替尼治疗的52例NSCLC患者不良反应发生情况Tab 4 Adverse drug reactions in 52 NSCLC patients treated with osimertinib

本研究中，52例使用奥希替尼治疗的EGFR基因突变阳性NSCLC患者的DCR为90.4%，mPFS为12.0个月，mOS为21.0个月。接受奥希替尼治疗的一线患者的mPFS尚未达到，二线及以上用药患者mPFS为12.0个月；
一线治疗患者的mOS尚未达到，二线及以上用药患者的mOS为18.0个月。一线治疗患者的DCR为92.9%，二线及以上用药患者的DCR为89.5%。与国际上各临床研究相比，总体、一线、二线及以上中位PFS和OS均偏低，DCR相仿。

经分析考虑认为：(1)本研究纳入的患者大多数为二线及以上治疗者(38/52，占73.1%)，存在肿瘤负荷大、一般状况欠佳等情况；
(2)本研究纳入的样本量较少，仅52例，与国际上各临床研究样本量差异较大；
(3)本研究纳入的患者多伴有其他心、肝、肺及肾等重要脏器疾病，可能对临床疗效有一定的影响，上述原因可能导致研究结果的某些偏差。

本研究中，奥希替尼一线使用的各项疗效指标有优于二线及以上用药的趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。脑转移在EGFR敏感的NSCLC患者中发生率高达44%，且该类患者预后较差，平均生存时间仅1～2个月[15-17]。有研究结果表明，奥希替尼具有良好的中枢活性，该药用于脑转移患者，不仅患者的影像学结果显著改善，而且临床疗效显著[11-12,18]。本研究中，存在脑转移的患者12例，其DCR为66.7%，mPFS为7.00个月，mOS为11.00个月，与国际临床研究相比，DCR、PFS和OS均偏低，可能因本研究纳入患者在使用奥希替尼期间身体一般状况不佳、存在其他重要脏器疾病，并且样本量较少等影响所致。

本研究中，奥希替尼的主要不良反应有腹泻(发生率为44.2%)、皮肤干燥(发生率为25.0%)、皮疹(发生率为23.1%)、甲沟炎(发生率为21.2%)、恶心呕吐(发生率为21.2%)、食欲减退(发生率为15.4%)及口腔溃疡(发生率为11.5%)等，3级及以上不良反应发生率为15.4%(8/52)，与相关文献报道[19]的不良反应类型基本一致，3级及以上不良反应发生率相仿。本研究中出现1例3级以上恶心呕吐、食欲减退，停药后最终导致肿瘤进展而死亡的患者。建议临床医师和临床药师在患者使用奥希替尼之前，做好宣传工作，告知患者及家属该药可能出现的不良反应，使用中应定期监测肝肾功能、血常规、心脏功能和肺部影像学等，并密切跟踪、及时处理患者出现的不良反应，当出现3级以上不良反应时，应及时进行评估，慎重给出继续、减量、停药、重启的用药指导，保证患者用药安全、有效。

综上所述，对于EGFR基因突变阳性的NSCLC患者，奥希替尼的临床疗效显著，且不良反应发生率低，绝大多数患者可耐受。同时本研究发现，PS评分低的患者接受奥希替尼治疗后的PFS、OS均更长。对于具有脑转移史的患者，奥希替尼有一定的临床疗效，可延长生存期。