胰腺腺泡细胞癌伴肝内转移一例并文献复习

熊豪，丁佑铭，苏洋，熊星铖，常剑

武汉大学人民医院，1.肝胆外科，2.胰腺外科，湖北 武汉 430060

胰腺腺泡细胞癌(pancreatic acinar cell carcinoma，PACC)是一种兼具实性与腺泡结构的高分化胰腺恶性肿瘤，临床上较为罕见，发病率仅占胰腺外分泌肿瘤的1%～2%[1-3]。其临床表现不典型，缺乏特异性肿瘤标志物，影像学检查仅可辅助诊断，故临床上普遍存在认识不足，易误诊或漏诊。我院2019年11月收治1例PACC伴肝内转移病人，现就其临床资料并结合相关文献进行分析如下。

病人：女性，49岁，因“上腹部进行性疼痛不适2 d”于2019年11月10日晚入我院急诊科就诊。病人于2 d前出现无明显诱因的上腹部不适，呈进行性加重，伴恶心呕吐，无牵涉痛及放射痛，无头痛、头晕、畏寒发热等，2019年10月26日外院腹部及盆腔平扫提示多发性肝囊肿、双肾囊肿、胆囊结石等。诉既往有胆囊结石病史，余无特殊。入院体检：全身浅表淋巴结未触及肿大，皮肤及黏膜无黄染，腹平软，上腹部可及轻度压痛，反跳痛可疑，Murphy征(-)，双侧肾区无叩击痛，肝脾肋下未及，肠鸣音4次/min，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。急诊实验室检查结果示：血淀粉酶(AMY)183 U/L(正常值35～135 U/L)，血脂肪酶(LIPA)1 652 U/L(正常值23～300 U/L)，血常规及肝肾功能未见明显异常。腹部平扫+增强CT(图1)提示：(1)胰腺尾部改变，考虑胰腺炎可能，肿瘤待排；
(2)肝脏S5段强化结节，考虑肿瘤性病变，另肝内多发囊肿；
(3)肾囊肿。结合病人病史及相关辅助检查初步诊断为：(1)胰体尾占位性病变，恶性肿瘤可能大；
(2)多发性肝囊肿、肝转移性肿瘤可能；
(3)急性胰腺炎。于急诊留观室行禁食、抑酸、抑酶，改善胰腺微循环，静脉营养支持等治疗方案后，病人腹痛症状较前缓解。2019年11月13日清晨复查胰腺炎生化，结果显示：AMY 225 U/L，LIPA 1 892 U/L，请胰腺外科会诊后建议转科治疗，于2019年11月15日转入胰腺外科继续治疗。入胰腺外科后行肿瘤标志物检查，结果显示：甲胎蛋白(AFP) 57.2 μg/L(正常值<8.1 μg/L)，而癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA)19-9及CA125均在正常范围内，完善上腹部平扫+增强MRI检查，结果(图2)示：(1)肝右叶S5段结节，考虑肿瘤性病变，转移瘤可能；
(2)胰腺尾部结节伴胰腺炎，肿瘤？(3)肝内多发囊肿。

病人完善术前相关准备后于2019年11月26日在全身麻醉下行“腹腔镜胰体尾部切除+脾切除+肝肿瘤切除术+肿瘤周围囊肿开窗引流术+淋巴组织清扫术”。术中探查见肝脏呈多囊肝表现，肝脏S5段可见一灰白色肿块，质地较硬，大小约3.0 cm×2.5 cm，胰尾部见一大小约5 cm×4 cm×3 cm肿块，质地中等，与周围组织粘连，脾脏大小正常，质软，腹壁及盆腔无转移性结节。手术过程顺利，术中出血约300 mL，未输血。术后病理诊断提示：(1)胰体尾部，PACC，中-低分化，肿瘤大小约5 cm×4 cm×3 cm，侵犯被膜，未见明确脉管内癌栓及神经侵犯，其内送检的5枚淋巴结未见癌转移(0/5)，胰腺切缘阴性。(2)肝脏肿瘤，肝组织内见PACC(低分化)转移(图3)。免疫组织化学结果显示：磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PCK)、角蛋白(CK)均为(+)，CK19(部分+)，Villin(+)，CDX-2(-)，CEA(-)，CA19-9(-)，CD56(-)，CgA(-)，SYM(-)，AFP(部分+)，Calectin-3(-)，Hepatocyte(-)，SALL4(-)，P53(散在+，野生型)，CD34(示血管)，Ki-67(+，约30%)，特殊染色结果显示：D-PAS(+)。病人术后恢复尚可，于2019年12月14开始化疗，以AG方案(吉西他滨+白蛋白紫杉醇)化疗1个疗程后于2019年12月24日出院。

图1 腹部平扫+增强CT A.平扫提示肝内多发囊肿，胰腺周围脂肪组织模糊，考虑急性胰腺炎；
B.增强CT见胰腺尾部斑片状弱强化灶,肿瘤待排；
C.动脉期。肝S5段见——强化灶；
D.门静脉期：强化迅速减退，其密度明显低于周围肝实质；
E.平衡期:病灶密度稍低于周围肝实质 图2 腹部平扫 +增强MRI A.平扫示胰腺尾部可见一肿块，于T1WI上呈稍低信号；
B.T2WI上呈稍高信号；
C.增强扫描见病灶呈弱强化，低于周围胰腺组织；
D.平扫示肝右叶S5段可见一结节状肿物，T1WI上呈稍低信号；
E.T2WI上呈稍高信号；
F.增强扫描见肿块呈明显不均匀强化 图3 术后病理光镜表现 A.肝肿瘤组织内可见放射状的小叶及汇管区结构，部分细胞可见核仁(HE,×40)；
B.胰腺体尾部腺泡细胞癌，中-低分化，肿瘤细胞呈多边形或巢片状，胞质丰富，缺乏嗜酸性颗粒，细胞核特征不明显，核分裂象易见(HE,×200) 图4 手术化疗后门诊复查全腹部平扫+增强CT A.动脉期：肝左叶S2段边缘处见结节状强化灶；
B.门静脉期：强化迅速减退，低于周围肝实质；
C.平衡期：肿块内可见一环状低密度灶

病人出院后遵医嘱定期返院接受化疗，并于2020年1月返院并完成第2个疗程的化疗，后因新冠疫情影响而中断。2020年4月4日门诊复查全腹部平扫+增强CT(图4)示：(1)肝S2段可见强化结节，考虑转移瘤可能；
(2)肝内多发囊肿，部分较前减少；
(3)胰尾部囊状灶，较前减少。肿瘤标志物AFP、CEA、CA19-9及CA125均在正常范围内，结合病史及影像学表现考虑PACC肝转移复发可能，与病人及其家属沟通病情，建议其行进一步的综合性治疗，病人因自身原因拒绝。随访至2021年5月，病人已出现肝内多发转移灶，但一般情况尚可，未出现明显不适症状。

一、PACC的流行病学特征

PACC最早由日本学者Berner于1908年报道，是临床上一种较为少见的胰腺外分泌恶性肿瘤，属于高分化胰腺癌的特殊类型，好发于中老年病人，以男性居多，儿童及青少年偶见报道[3-5]，其具体发病原因目前尚不明确，可能与腺泡细胞在多种致癌因素刺激下的基因突变有关[6-7]。PACC可出现在胰腺的任何部位，但以胰头部最为多见，其次为胰体尾部，肿瘤确诊时体积通常较大，直径常在5 cm以上且半数病人已发生转移[5，7-9]，因此正确的认识与早期及时的诊断对病人具有重要的临床意义。

二、PACC的临床表现

PACC病人临床上多表现为非特异性的症状或体征，主要包括腹痛、腹胀等消化道不良反应及消瘦等。肿瘤较大时可于上腹部触及包块，但多数病人无明显压痛，当肿瘤进一步增大时可出现邻近器官的压迫症状。与临床上常见的导管腺癌相比，PACC较少出现胆道梗阻及黄疸，这可能与肿瘤位于胰头部概率较导管腺癌低有关，也与其生长相对缓慢有关[7，10]。本例病人的原发病灶位于胰体尾部，以急性进行性上腹部疼痛伴恶心呕吐入院，实验室检查提示血脂肪酶明显升高，这与肿瘤分泌的过量脂肪酶有关[11-13]。但其特殊之处在于病人以急性胰腺炎为首发症状而入院，因单纯性急性胰腺炎的病因及临床表现与此相似，临床上容易满足于急性胰腺炎这一常见的诊断而忽视原发性胰腺癌的存在，特别是当肿瘤体积较小时。本例病人因肿瘤体积较大，通过影像学检查可明显发现胰腺及肝脏占位性病灶，但最终诊断有赖于术后病理检查。

三、PACC的临床诊断

因PACC缺乏典型的临床表现，实验室检查也多呈阴性，目前尚无特异性肿瘤标志物，病人及临床医生易忽视而耽误治疗时机[5，10，14]。近年来，影像学检查的技术和水平得到了明显的提高，这对于PACC的早期诊断及鉴别诊断提供了一定的帮助。

PACC的CT平扫多为一外向性生长的等密度或稍低密度肿块，其体积通常较大，呈类圆形或椭圆形，部分肿瘤因生长不均衡可呈现出分叶状。多数肿瘤边界模糊，与周围界限不清，提示肿瘤呈浸润性生长，具有一定的侵袭性，少部分肿瘤界限较为清晰，可有包膜的存在且常位于胰头部，分析其可能原因是由于胰头部空间较狭小，邻近组织易受到肿瘤压迫，造成周围组织出现反应增生性而形成包膜或假包膜有关。增强扫描多呈轻度强化，且密度常弱于正常的胰腺实质性组织[8，15]。若伴有肝内转移者则肝内可见多发边界不清的稍低密度影，而增强扫描可见较明显强化。PACC在MRI上的表现较CT明显，T1WI上多呈等信号或稍低信号，T2WI多呈稍高信号，增强MRI与增强CT类似。因肿瘤多表现为乏血供型，动脉期多呈轻度不均匀强化，且强化程度低于正常胰腺组织，门静脉期及延迟期呈轻度持续性强化。

光镜下见肿瘤细胞形态多样，分化良好的肿瘤细胞类似正常的肿瘤细胞，异型性不明显，胞质丰富，富含嗜酸性颗粒，细胞核较均一，常可见明显核仁，核分裂象少见。分化差的肿瘤细胞多成实性或小梁状，细胞体积通常较小，细胞多排列成巢片状或多边形，胞质缺乏嗜酸性颗粒，细胞核特征不明显，核分裂象多少不一[2，16-17]。本病例的影像学表现及光镜学表现与上述描述大致相符。

四、PACC的鉴别诊断

PACC在临床常需要与胰腺导管腺癌、胰腺非功能性神经内分泌肿瘤、实性假乳头状瘤、腺泡-内分泌混合型肿瘤及胰腺囊性肿瘤等疾病相鉴别[8，10，14-15，18]。(1)胰腺导管腺癌：是临床最为常见的胰腺恶性肿瘤，肿瘤多呈实性，体积通常较小，无包膜，边界常不清晰，多侵犯周围组织，几乎没有坏死、钙化及囊性变，肿瘤多位于胰头部，其黄疸出现概率较PACC明显增高，影像学上也表现为乏血供型，但常无渐进性强化。(2)胰腺非功能性神经内分泌肿瘤：临床上肿瘤多为恶性，病人多以肿瘤压迫导致的黄疸及消化系统的不良反应而就诊，常无包膜或包膜不完整，体积较大时其中心可出现坏死及囊变区，其影像学表现与PACC类似，有时较难区分，但肿瘤常为富血供型。(3)实性假乳头状瘤：好发于年轻女性，为体积较大的囊实性混合肿块，边界清晰有包膜，影像学上表现与PACC类似，多表现为渐进性延迟性强化，包膜呈环形强化，但预后通常较好。(4)腺泡-内分泌混合型肿瘤：兼具腺泡及内分泌两种肿瘤的特点，影像学上多表现为囊性或实性的类圆形单发肿块，其内血供良好，增强扫描可见明显不均匀强化。(5)胰腺囊性肿瘤，包括浆液性囊腺瘤、黏液性囊腺瘤及囊腺癌，好发于中年女性，病程较长，进展缓慢，多数病人无明显症状，常因体检发现胰腺占位而就诊。浆液性囊腺瘤以多囊为主，CT上表现为水样低密度，其轮廓清晰，可见瘢痕状纤维分隔。黏液性囊腺瘤和囊腺癌以单囊为主，病灶体积较大，囊壁厚度多不均匀，囊腔内可见分隔及乳头状结节，部分病人囊壁及分隔可出现钙化，增强扫描可见分隔及囊壁的不规则强化。

五、PACC的治疗与预后

外科手术切除是目前唯一可能根治PACC的方法，临床上多综合肿瘤部位，大小、邻近组织或器官侵犯情况以及病人自身条件而选择相应的手术方式。对于远处转移者，应尽可能同期切除原发灶及转移病灶，对于手术不能切除者可采用射频消融、化疗、放疗及靶向治疗等联合治疗方式，目前临床上多提倡综合治疗，可明显延长病人生存期，PACC虽总体的预后较差，但整体生存期却要明显高于导管腺癌[19]。本例病人因合并肝内转移，行腹腔镜胰体尾切除+脾切除+肝肿瘤切除术+肿瘤周围囊肿开窗引流术+淋巴组织清扫术，且术后仅行2个周期的化疗，虽出现肝内多发转移，但随访至今仍健在，未出现明显不适症状。

综上，PACC是临床上较为罕见的胰腺恶性肿瘤，临床上极易误诊或漏诊，其术前诊断相对困难，确诊有赖于术后病检，因此临床上对于胰腺占位病人应考虑PACC的可能性，通过详细地询问病史、体格检查、同时配合影像学检查可提高该病的诊出率，早期积极手术并辅以综合性治疗可显著延长病人生存时间。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

(本文图1～图4见封四)