STAT3信号通路在急性肺损伤中的研究进展①

袁 静 从人愿 夏金婵 孙 颖 冯 龙（河南中医药大学基础医学院，郑州 450046）

急性肺损伤（acute lung injury，ALI）由心源性以外的多种致病因素所致肺内炎症细胞过度活化、募集，释放大量炎症因子，从而引起肺部炎症损伤，临床表现为顽固性低氧血症及急性、进行性呼吸窘迫［1］。急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是其发展过程中的严重阶段，也是临床常见急危重症，病死率高达30%～40%［2］。目前，临床治疗ALI/ADRS尚无特效方法，因此进一步探究ALI发生与进展的分子机制，以及寻求新的治疗靶点尤为重要。信号传导与活化转录因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）信号通路参与ALI发生发展，可由促炎细胞因子触发，广泛参与炎症反应、氧化应激、细胞凋亡等重要病理生理过程［3-7］。ALI病理机制复杂，主要概括为肺泡上皮细胞及肺微血管内皮细胞功能障碍、巨噬细胞极化、炎症和免疫应答。研究表明，STAT3可能在以上机制中起重要作用，因此深入了解ALI发生发展中STAT3的作用机制对寻找ALI特异性治疗靶点具有重要意义。

STATs存在于细胞质，被激活后可转入核内与DNA结合，参与细胞信号转导，调节基因转录。STATs由7个 成 员 组 成：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6。研究表明，STAT蛋白参与多种细胞生命活动调节过程，如干细胞分化、脂质代谢、神经元突触可塑性、癌症、炎症和免疫等［8-12］。STATs由750～850个氨基酸残基组成，包含6个保守结构域：①N末端结构域（N-terminus domain，ND），介导其向细胞核转运并促进与DNA结合；
②螺旋结构域（coiled-coil domain，CCD），是与转录因子和调节蛋白结合的作用位点；
③中央DNA结合结构域（DNA-binding domain，DBD），能够识别并结合特定DNA序列；
④连接结构域（linker domain，LD），影响DNA结合稳定性；
⑤Src同源性2（Src homology region 2，SH2）结构域，与受体酪氨酸激酶磷酸化残基结合，形成二聚体而实现自身激活进行信号转导；
⑥C末端反式激活结构域（transactivation domain，TAD），其705位上的保守酪氨酸残基磷酸化后，以磷酰酪氨酸-SH2结构相互结合形成同源或异源二聚体激活STAT，727位丝氨酸磷酸化可增强转录活性［13］。STAT蛋白家族虽在结构上具有同源性，但功能却存在差异。研究表明，STAT1介导高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）从细胞核转位至细胞质，抑制细胞自噬，促发肺组织炎症［14］。STAT5也参与炎症反应过程［15］。此外，STAT6通过促进M2型巨噬细胞极化，促进抗炎细胞因子（如IL-10）分泌，从而减轻ALI/ARDS［16］。而STAT3是ALI中研究最多的STAT蛋白，可在血管内皮细胞、免疫细胞等中发挥作用。

脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的ALI小鼠模型中，STAT3参与肺组织炎症发生过程［17］。STAT3是一种重要的信号转导蛋白，细胞因子等信号分子与其细胞膜上相应受体结合，使STAT3蛋白TAD结构域第705位酪氨酸残基磷酸化，以磷酰酪氨酸-SH2结构相互结合形成同源或异源二聚体而被激活，激活的STAT3二聚体进入细胞核，通过其GAS元件与DNA上一段回文序列（TTCNNNGAA）结合，启动下游基因转录，如细胞因子信号抑制因子3（suppressors of cytokine signaling 3，SOCS3）等［18-20］。遗传和药理学方法已证实STAT3激活在炎症、细胞增殖、凋亡、血管生成、转移和免疫应答中具有关键作用［21］。虽然STAT3可通过其磷酸化发挥功能，但STAT3从细胞质转移到细胞核的过程可能与其磷酸化无关。研究报道，未磷酸化的STATs（unphosphorylated STATs，U-STATs）蛋白广泛存在于哺乳动物的 细 胞 核［22-25］。U-STAT3以一种不同于磷酸化STAT3（phosphorylated STAT3，p-STAT3）胞内信号转导的机制进行细胞因子依赖性信号转导。U-STAT3在细胞核中通过与未磷酸化的NF-κB结合，启动下游的基因转录，包括RANTES、IL-8、MET和MRAS等［25］。因此，细胞因子依赖的转录中，STAT3以两种不同方式发挥作用：通过形成p-STAT3二聚体在初期反应中发挥作用，以及通过调控U-STAT3在整个反应中发挥次要作用。

研究表明，SD大鼠肢体缺血再灌注（I/R）所致ALI模型中，SO2能够抑制JAK2/STAT3信号通路，降低p-STAT3水平，从而保护I/R诱导的大鼠ALI［26］。一般情况下，未激活的STATs存在于细胞质，可被细胞因子或生长因子等信号激活，其中Janus酪氨酸激酶（Janus kinases，JAKs）通过磷酸化胞内酪氨酸残基激活STATs而备受关注。JAKs是一类受体相关细胞质酪氨酸激酶，其家族有4个成员：JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，大小均为120～140 kD，由3个结构域组成：①C端酪氨酸激酶结构域（Janus homologies 1，JH1），是JAKs磷酸化部位；
②假激酶结构域（Janus homologies 2，JH2），维持JAK非活化状态并调节JH1活性；
③FERM结构域和位于N端的SH2结构域（Janus homologies 3-7，JH3-7），是JAKs与细胞因子受体结合的部位［27］。

细胞因子或生长因子等信号分子与细胞膜上相应受体结合后，促使细胞质中JAKs聚集并活化，导致酪氨酸残基磷酸化，激活的JAKs通过酪氨酸残基与STAT3上SH2结构域相互作用，引起后者第705位酪氨酸残基磷酸化，形成STAT3同源或异源二聚体进入细胞核，与靶基因启动子上特定序列结合调控靶基因转录［28］。研究表明，JAK/STAT信号通路参与炎症、细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节等重要生物学过程，其中JAK2/STAT3被认为是STAT转录激活和信号传递的经典途径［29］。

2.1 IL-6/JAK2/STAT3信号通路IL-6是一种促炎细胞因子，肺损伤时其浓度明显升高［30-31］。ALI中，IL-6是激活JAK2/STAT3通路中重要的调节因子［32］。首先，IL-6主要通过与宿主细胞表面受体复合物gp130/IL-6R结合激活JAK2/STAT3信号通路，激活后的STAT3二聚体转移至细胞核启动基因转录，从而调节多种活性过程（如内皮细胞损伤等）［33］。研究表明，牛磺酸诱导的胰腺炎所致ALI模型中，抑制IL-6表达可降低p-JAK2及p-STAT3磷酸化水平，炎症因子分泌减少，明显减轻小鼠肺损伤严重程度［32］。JAK2/STAT3通路激活与IL-6密切相关，其在ALI期间内皮细胞功能障碍中起重要作用。XU等［34］研究表明，LPS诱导的人肺微血管内皮细胞（human pulmonary microvascular endothelial cells，HPMECs）和小鼠巨噬细胞Raw264.7模型中，p-STAT3抑制可通过IL-6/JAK2/STAT3、NF-κB、MAPK信号通路减少巨噬细胞细胞因子分泌，并降低对肺内皮细胞的损伤。因此，该通路参与ALI发生发展过程，其调节可能为ALI提供有效治疗策略。

2.2 IL-22/JAK/STAT3信号通路IL-22是IL-10细胞因子家族成员，其信号通路在内皮细胞中具有重要作用［35］。IL-22通过与两种不同亚单位组成的跨膜受体复合物结合发挥功能，这两种亚单位分别为IL-22受体亚单位α-1（IL-22RA1）和IL-10R2［36］。IL-22通过与其相应膜受体结合激活JAK/STAT3通路，导致胞质中JAKs聚集并互相激活，使STAT3分子上第705位酪氨酸磷酸化形成二聚体并转移至细胞核，启动靶基因转录调节，如抗凋亡基因B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）等［37］。研究表明，IL-22通过STAT3信号通路增强Bcl-2和Bcl-xL基因表达，对L-精氨酸诱导ALI小鼠肺组织具有保护作用［38］。血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）诱导的ALI模型中，IL-22通过激活JAK2/STAT3信号通路抑制肺血管内皮细胞凋亡及内皮屏障损伤［39］。与IL-6/JAK2/STAT3信号通路不同，IL-22/JAK/STAT3信号通路在内皮细胞抗凋亡及保护肺组织损伤过程中发挥重要作用。综上，该信号通路在ALI过程中起关键作用，尤其是抗内皮细胞凋亡过程中。

2.3 SOCS/STAT3信号通路多种细胞因子和生长因子可激活JAK/STAT3，也有一些可负调控该通路，其中负调控因子包括：蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatases，PTPs）、活化STAT蛋白抑制因子（protein inhibitors of activated stats，PIASs）及细胞因子信号抑制因子（suppressors of cytokine signaling，SOCS），可防止STAT3过度磷酸化。其中，PTPs通 过p-STAT3去 磷 酸 化 抑 制STATs活 性［11］；
PIASs抑制STAT3二聚体与DNA结合阻断STAT3靶基因转录［40］。但SOCS蛋白被认为是细胞因子受体信号转导JAK/STATs通路中的关键蛋白［41］。SOCS-1通过对凋亡和促炎细胞因子的负调控机制保护肺上皮细胞免受烟雾诱导的肺损伤［42］。SOCS3可通过3种机制在JAK/STAT3信号通路中发挥负调控作用：SOCS3与STATs竞争结合JAKs结合位点，通过抑制JAK2/STAT3通路激活，促进重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）大鼠肺损伤修复［43］。相反，SOCS3缺失可导致JAK及下游STAT3活性增强，促进小鼠肺组织中炎症细胞募集及促炎因子释放［44］。通过体外实验在骨髓源性的巨噬细胞（bone marrow-derived macrophages，BMDMs）中进一步证实了这一观点［45］。另外，甲型流感病毒（influenza A virus，IAV）通过上调SOCS3表达抑制IL-6/STAT3信号通路，增强病毒感染宿主后的适应性，有利于IAV感染和传播，引起严重肺损伤［46］。此外，促炎因子IL-6与抗炎因子IL-10均可通过STAT3影响SOCS3表达，但由于SOCS3能够靶向IL-6受体gp130，而无法作用于IL-10受体，使下游抗炎基因表达占优势［47］。SOCS3是IL-10介导的抗炎作用的重要组成部分。LPS诱导的ALI小鼠中，过继转移M2型巨噬细胞可激活JAK1/STAT3/SOCS3信号通路，促进IL-10分泌［48］。综上，通过SOCS负反馈调节降低细胞对细胞因子的敏感性，对抑制炎症和细胞增殖具有重要意义。

2.4 miRNA调控STAT3参与ALI发展过程微小RNA（microRNAs，miRNAs）是一种长度为19～23个核苷酸的非编码RNA，转录后可抑制靶基因mRNA转录［49］。最近，在ALI患者中通过高通量筛选研究和动物模型发现了大量miRNAs，提示miRNA在ALI病理生理学中发挥作用［50-51］。LI等［52］将人原代Ⅱ型肺泡上皮细胞（typeⅡalveolar epithelial cell，AECⅡ）置于高氧环境中诱导体外ALI模型，发现miR-16可触发AECⅡ抗凋亡机制，可能与miR-16抑制JAK/STAT3信号通路有关。KONG等［53］研究表明，ALI/ARDS患者体内miR-216a表达明显降低。进一步通过实验动物模型证实，JAK2是miR-216a的直接靶点，miR-216a过表达能够抑制JAK2/STAT3信号通路，从而减轻LPS诱导的肺部炎症。上调miR-21表达可抑制STAT3通路，从而减少LPS诱导的ALI小鼠肺组织中炎症细胞浸润［51］。另外，ARDS患者血液中miR-155、miR-223等含量升高，体外实验证实miR-155-5p可下调SOCS1表达，诱导小鼠巨噬细胞炎症因子分泌［50，54］。最近，环状RNAs（circRNAs）被发现在肺炎中发挥重要作用，LIU等［55］对结合到circ_0038467上的miRNAs进行分析，发现circ_0038467与miR-338-3p存在互补序列（UGCUGG），推测JAK/STAT3信号通路参与circ_0038467/miR-338-3p介导的人支气管上皮细胞16HBE细胞炎症损伤调控（表1）。

表1 miRNA对STAT3通路的调控Tab.1 Regulation of STAT3 pathway by miRNA

3.1 肺泡上皮细胞及肺微血管内皮细胞（pulmonary microvascular endothelial cells，PMVECs）功能障碍肺微血管内皮及肺泡上皮屏障功能障碍是ALI早期主要病理变化，目前PMVECs损伤研究较为深入。血管内皮屏障功能取决于细胞形态、细胞黏附及细胞和细胞外基质相互作用。紧密连接、间隙连接和黏附连接是维持肺微血管内皮屏障稳定所必需的［56］。肺PMVECs可阻碍液体和蛋白进入肺间质和肺泡腔，维持肺泡毛细血管屏障稳定［57］。闭合蛋白是一种65 kD的整合膜蛋白，是紧密连接的主要成分［58］。研究表明，间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）通过旁分泌肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）激活mTOR/STAT3通路，导致mTOR（Ser2448）和STAT3（Ser727）磷酸化水平升高，闭合蛋白表达升高，改善LPS诱导的血管内皮损伤［59］。另外，间隙连接蛋白32（connexin 32，Cx32）在肺中广泛表达，参与细胞间信号转导，Cx32缺失显著加重肺部炎症，部分通过IL-6介导的JAK2/STAT3通路激活［60］。此外，内皮细胞功能障碍的一个重要表现是黏附分子异常表达。细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）是免疫球蛋白超家族成员，稳定状态下，ICAM-1在内皮细胞和上皮细胞中低表达，参与细胞识别、活化、增殖、分化及运动，维护机体内环境稳定［61］。研究表明，ICAM-1异常表达是由JAK2/STAT3信号通路引起的，过量黏附分子参与炎症反应，加重内皮细胞功能障碍，从而促进ALI发展［62］。此外，基质金属蛋白酶（matrix metallo proteinases，MMPs）也可导致肺泡上皮-内皮屏障破坏，LPS诱导的ALI模型中，IL-33可通过激活肺泡巨噬细胞（alveolar macrophages，AMs）的STAT3，促进MMP2和MMP9表达，破坏肺泡毛细血管屏障，加重肺损伤［3］。

肺泡上皮细胞也是ALI时受损的重要靶细胞，肺泡上皮由两种不同类型上皮细胞构成：鳞状上皮细胞（Ⅰ型）和立方上皮细胞（Ⅱ型），Ⅰ型肺泡上皮细胞（typeⅠalveolar epithelial cell，AECⅠ）覆盖肺泡表面95%，并与AECⅡ构成上皮屏障，促进气体和水交换［63］。上皮细胞损伤是ALI的显著特征，促使各种炎症递质进入肺泡，引起肺水肿［64］。STAT3信号通路在调节AECs抗凋亡中起关键作用。研究表明，AECⅡRLE-6TN细胞和人支气管上皮BEAS-2B细胞中，经TNF-α刺激后，STAT3蛋白表达升高，从而促进细胞凋亡［7］。IL-6可通过激活STAT3启动AEC的抗凋亡基因（Bcl-xL、Bcl-2、Mcl-1）转录［65］。miR-16也可通过JAK/STAT3信号通路触发AECⅡ的抗凋亡机制［52］。

3.2 巨噬细胞极化巨噬细胞参与ALI/ARDS整个发病过程，包括炎症反应调节及肺组织损伤修复［66］。研究表明，多种细胞因子可通过JAK/STAT信号通路调节巨噬细胞表型及活化［67-68］。STAT3是激活巨噬细胞及促进炎症的重要转录因子，通过抑制M1型巨噬细胞极化及炎症反应减轻LPS诱导的ALI［44］。巨噬细胞具有高度可塑性，可根据环境刺激显示多种功能表型，通常有两种表型：经典激活表型（M1）和交替激活表型（M2）［69］。M1型巨噬细胞产生促炎细胞因子，包括TNF-α、IL-1、IL-6等，以及一氧化氮和氧自由基等有毒物质，从而加重ALI炎症程度［70］；
M2型是抗炎巨噬细胞，通过分泌IL-10、精氨酸酶-1（arginase 1，Arg-1）、Mrc1（也称CD206）等物质参与组织修复，减轻炎症反应［71］。CUI等［72］研究表明，JAK2/STAT3信号通路参与M1型巨噬细胞极化。ALI动物模型中，随着肺组织修复，占主导地位的M1型巨噬细胞逐步向M2型过渡，M2c而非M2a型巨噬细胞通过激活JAK1/STAT3信号通路促进ALI小鼠肺组织IL-10分泌，从而抑制炎症［48，73］。因此，体内巨噬细胞向M2型极化可能是治疗ALI的有效策略［74］。不同巨噬细胞表型在ALI发病机制及病程进展中起关键作用。因此，STAT3可能通过调节巨噬细胞极化为ALI的有效治疗靶点。

3.3 炎症基础和临床研究表明，不加控制的炎症反应是导致ALI的原因。炎症在ALI阶段发挥主要作用，主要与单核巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞浸润，以及促炎细胞因子分泌有关，如IL-6、TNF-α、IL-1β等，这些炎症因子可激活STAT3，促进炎症级联反应。LPS诱导的ALI模型中，IL-1β可通过Kruppel样因子2（KLF2）/热休克蛋白H1（HSPH1）途径激活STAT3，促进肺泡巨噬细胞活化，加重ALI肺部炎症［75］。其中，NLRP3炎症小体是调控IL-1β成熟及释放的关键分子结构，与ALI发生密切相关［76］。LPS诱导的ALI小鼠模型中，促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）抑制NLRP3炎症小体可有效减弱小鼠肺损伤，依赖于EPOR/JAK2/STAT3/NF-κB信号通路激活，主要机制为EPO与EPOR结合激活下游JAK2及STAT3，随后，p-STAT3抑制NF-κB p65转录，后者又会抑制NLRP3和pro-IL-1β表达，导致成熟IL-1β水平下降，从而减轻肺损伤［77］。此外，自噬增强能抑制ALI肺组织凋亡、炎症和氧化应激，XU等［6］研究表明，创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）诱 导 的ALI大 鼠 模 型 中，自 噬 可 通 过ERK1/2/mTOR/STAT3途径减轻ALI，改善肺屏障功能、氧合功能和静态顺应性。

3.4 免疫CD4+T细胞作为一种重要的免疫细胞，参与ALI发展过程［78-79］。CD4+T细胞有多种类型，包括Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Tfh及Treg［80］。STAT3是Th17分化和成熟的关键转录因子，p-STAT3可与IL-17启动子结合，诱导Th17成熟及IL-17分泌［81］。研究表明，STAT3/IL-17参与白色念珠菌感染诱导的肺炎［82］。STAT3在调节Th17和Treg平衡中起关键作用［81］。Th17及其分泌的主要促炎因子（IL-17A和IL-22）已被证实与ALI有关，抑制IL-17A可减轻ALI气道炎症，维甲酸相关孤独受体γt（retinoidrelated orphan receptor，RORγt）是其重要转录因子［83］；
另一方面，Treg通过多种机制在ALI中发挥抗炎作用，促使机体炎症减轻及组织修复，其特征标志为高表达叉状头转录因子3（forkhead transcription factor 3，Foxp3）［84］。LI等［85］研究认为，通过STAT3通路可调控Foxp3和RORγt转录，部分恢复Treg/Th17平衡，从而减轻盲肠结扎穿孔（cecal ligation and puncture，CLP）所致ARDS小鼠肺损伤，为临床治疗ALI/ARDS提供了新策略。上调SOCS3蛋白表达可抑制IL-17A表达，对LPS诱导的肺损伤有明显保护作用［86］。

4.1 中药复方和单味中药凉膈散（Liang-Ge-San，LGS）是我国著名中药方剂，最早见于宋代药典《太平惠民和剂局方》，目前临床用于治疗ALI、咽炎、扁桃体炎、肺炎等［87］。LPS诱导的小鼠ALI模型中，LGS通过上调miR-21表达抑制STAT3和p-STAT3（Tyr705）蛋白表达，减少IL-6释放，减轻肺水肿［51］。清瘟败毒饮具有清热败火之效，可通过抑制JAK2/STAT3及IKKα/NF-κB信号通路，减少炎症因子释放，改善肺损伤［88］。此外，多齿蹄盖蕨（athyrium，AM）具有舒缓神经、调节血压、止痛、抗氧化、抗衰老及抗癌等功效，HAN等［89］采用体内体外实验首次证实了AM提取物的抗炎作用，AM能够改善LPS诱导的ALI小鼠病理损伤，抑制肺组织中MAPK相关分子ERK、JNK及TRIF依 赖 途 径 相 关 分 子IRF3、STAT1和STAT3磷酸化，并减少BALF中炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6含量，表明AM提取物通过MyD88和TRIF途径抑制炎症因子产生，从而减轻LPS诱导的ALI。

4.2 天然提取药物和人工合成药物瑞香素是瑞香中提取的香豆素衍生物，是中草药竹岛主要成分，具有抗炎作用，可抑制JAK/STATs通路激活及ROS产生，阻止STAT1和STAT3进入细胞核，减少血清中促炎因子产生，从而减轻肺损伤［90］。红景天苷（salidroside，SAL）是从红景天中分离的有效成分，具有强大抗炎作用，LPS诱导的体外巨噬细胞和体内小鼠腹腔巨噬细胞模型中，Western blot检测发现SAL可抑制JAK2-STAT3通路蛋白磷酸化，并通过激光共聚焦和核浆分离试验测定STAT3核易位，发现SAL通过阻止STAT3进入细胞核发挥抑制作用，进而起抗炎作用［91］。白藜芦醇是从葡萄和中草药虎杖中提取的多酚化合物，可在LPS诱导的小鼠巨噬细胞中上调SOCS1表达，阻断STAT1和STAT3磷酸化发挥抗炎作用［54］。3，4-二羟基苯乙醇糖苷是川芎有效成分之一，CLP诱导的ALI小鼠中，经其治疗后BALF中促炎因子TNF-α、TNF-1β、IL-6含量减少，NF-κB、STAT3和p38 MAPK磷酸化水平降低，从而降低小鼠死亡率［92］。

Maresin1作为一种内源性二十二碳六烯酸衍生的脂类药物，具有抗炎和促炎双重作用，采用CLP建立小鼠脓毒症肺损伤模型，该模型急性期Maresin1能显著提高Tregs相关转录因子STAT5和Foxp3表达，同时Th17相关转录因子STAT3和RORγt表达显著受抑制，表明Maresin1能影响Th17/Treg平衡，从而抑制脓毒症所致ALI过程中过度炎症反应，改善肺功能［93］。LLL12是一种基于姜黄素结构合成的取代蒽醌，与STAT3的SH2结构域结合并抑制STAT3磷酸化［94］。LPS诱导的小鼠ALI模型中，LLL12抑制SOCS3fl/fl和LysMCre-SOCS3fl/fl小鼠巨噬细胞中STAT3激活和炎症基因表达，从而有效抑制ALI炎症，进一步推广至ARDS患者，发现内毒素可诱导ARDS患者外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）中STAT3激活，而LLL12治疗可抑制这种激活［44］。乌司他丁（ulinastatin，UTI）是一种尿胰蛋白酶抑制剂，具有抗炎作用。采用UTI治疗可减轻脓毒症大鼠肺组织坏死和肿胀，降低肺内JAK2和STAT3磷酸化水平，对CLP诱导的ALI有保护作用［95］。右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是一种强效选择性α2肾上腺素受体激动剂，可通过GSK-3β/STAT3-NF-κB途径改善LPS诱导的ALI［96］。异氟醚（isoflurane，ISO）是一种应用广泛的麻醉药，可通过HO-1/STAT3信号转导对酵母多糖诱导小鼠肺上皮细胞损伤发挥保护作用［97］。

综上，大量研究证实在ALI发生发展过程中，细胞因子或生长因子等可通过STAT3信号通路激活导致炎症反应，而负向调控因子SOCS可抑制STAT3过度磷酸化；
STAT3异常激活可引起肺泡上皮细胞及肺PMVECs功能障碍、巨噬细胞极化，以及炎症和免疫等病理生理现象；
中药复方和单味中药、天然提取药物和人工合成药物可通过调控STAT3信号通路对ALI起保护作用。随着对STAT3信号通路机制的深入研究，仍有许多问题需要阐明，如在ALI中，STAT3信号通路调控巨噬细胞M1表型极化的具体分子机制；
药物防治ALI是否与STATs家族其他成员有关，有待进一步研究。