局部进展期直肠癌患者行同步放化疗期间发生急性骨髓抑制的影响因素

黄 锐 张允清

[蚌埠医学院附属阜阳医院(阜阳市人民医院)放疗科，安徽省阜阳市 236000]

结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一，发病率和病死率均位于十大恶性肿瘤的前列[1]。结直肠癌患者早期可无明显临床症状，仅出现大便习惯及性状改变，大部分患者因大便困难、直肠刺激征就诊时，肿瘤已进展至局部进展期且预后不佳。《中国局部进展期直肠癌诊疗专家共识》[2]将局部进展期直肠癌定义为经影像学或病理检查发现的分期为c/pT3～4b或c/pN1～2且无远处转移(M0)的直肠癌患者，对于初治的局部进展期直肠癌患者，推荐术前行新辅助放化疗以降低病理分期和提高保肛率，对于术前未行新辅助放化疗者，建议术后行同步放化疗以降低局部复发率。以氟尿嘧啶类药物为基础的化学疗法联合盆腔调强放射治疗(简称同步放化疗)是局部进展期直肠癌的重要治疗手段，大多数直肠癌患者在接受同步放化疗治疗期间会出现不同程度的骨髓抑制[3-4]，严重的骨髓抑制不仅会导致三系减少，增加感染、贫血、出血风险，还会导致放疗中断、化疗耐受性降低，影响治疗效果。因此，本研究收集采用同步放化疗治疗的局部进展期直肠癌患者的临床资料及骨盆剂量体积参数，分析局部进展期直肠癌患者同步放化疗期间发生急性骨髓抑制的影响因素。

1.1 临床资料 回顾性分析2019年1月至2021年4月于我院放疗科接受同步放化疗治疗的62例局部进展期直肠患者的临床资料，其中男性33例、女性29例；
年龄30～79岁，中位年龄54岁；
美国癌症联合委员会第8版TNM分期：T2期6例、T3期46例、T4期10例，N0期22例、N1～2期40例；
术前同步放化疗11例，术后同步放化疗51例。纳入标准：病理诊断确诊为直肠腺癌，无同步放化疗禁忌证，预计生存期>6个月，放疗前血常规检查提示无骨髓抑制表现。排除标准：既往有盆腔放疗史、化疗史及血液系统疾病史的患者。所有患者均对本研究知情同意，本研究经我院医学伦理委员会审批。

1.2 治疗方案

1.2.1 放疗方案：62例患者均接受盆腔调强放疗。采用东芝Asteion模拟定位CT进行定位，扫描上界至膈顶水平，下界至股骨上中1/3段，扫描层厚5 mm。按照美国肿瘤放射治疗协作组推荐的标准[5]勾画靶区，采用瑞典医科达公司生产的Synergy直线加速器，选用6 MV X射线进行调强放射治疗。计划靶区处方总剂量为45.0～50.4 Gy，每次1.8～2.0 Gy，每周5次，共25～28次，所有患者的计划靶区覆盖处方剂量均达到95%。

1.2.2 化疗方案：62例患者在放疗期间均同步口服卡培他滨(上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073023)，每次剂量1 250 mg/m2，2次/d，每周的周一至周五服用(5 d/周)，直至放疗结束。

1.2.3 骨盆勾画：勾画骨盆骨皮质外缘，以此来代替骨髓体积，骨盆勾画区包括髂骨、骶骨、坐骨、耻骨、双侧股骨头、双侧股骨上段。同时将骨盆分为3个亚区：(1)髂骨，包括股骨头上缘延伸至髂嵴；
(2)腰骶骨，包括计划靶区中的椎骨L5和整个骶骨；
(3)骨盆下部，包括坐骨、双侧股骨头、髋臼、双侧股骨上段，范围从股骨头上缘延伸至坐骨结节下缘。

1.3 观察指标 (1)临床资料：包括患者性别、年龄、T分期、N分期、体质指数、是否进行手术等。(2)剂量体积参数：在勾画骨盆后，从剂量体积直方图中导出骨盆及其亚区(髂骨、腰骶骨、骨盆下部)接收大于5 Gy、10 Gy、15 Gy、20 Gy、25 Gy、30 Gy、35 Gy、40 Gy、45 Gy剂量照射的体积百分比(即V5、V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40、V45)及最大剂量。

1.4 急性骨髓抑制的评估标准 患者在同步放化疗治疗期间，每周至少接受一次血常规检查。记录患者白细胞计数、中性粒细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数的最低值，根据常见不良事件评价标准5.0[6]进行急性骨髓抑制分级。0级：白细胞计数≥4.0×109/L，中性粒细胞计数≥2.0×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白水平≥110 g/L；
1级：白细胞计数(3.0～3.9)×109/L，中性粒细胞计数(1.5～1.9)×109/L，血小板计数(75～99)×109/L，血红蛋白水平95～109 g/L；
2级：白细胞计数(2.0～2.9)×109/L，中性粒细胞计数(1.0～1.4)×109/L，血小板计数(50～74)×109/L，血红蛋白水80～94 g/L；
3级：白细胞计数(1.0～1.9)×109/L，中性粒细胞计数(0.5～0.9)×109/L，血小板计数(25～49)×109/L，血红蛋白水65～79 g/L；
4级：白细胞计数<1.0×109/L，中性粒细胞计数<0.5×109/L，血小板计数<25×109/L，血红蛋白水<65 g/L。将发生2级及以上急性骨髓抑制的患者纳入抑制组，其余患者纳入非抑制组。

1.5 统计学分析 采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计数资料以例数表示，组间比较采用χ2检验；
计量资料以(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验；
采用多因素 Logistic回归模型分析患者发生2级及以上急性骨髓抑制的影响因素；
采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线计算患者发生2级及以上急性骨髓抑制的剂量体积参数阈值。ROC曲线下面积为0.5～<0.7时，表示诊断准确性较低；
曲线下面积为0.7～0.9时，表示诊断有一定准确性；
曲线下面积>0.9时，表示诊断准确性较高。以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2.1 患者发生急性骨髓抑制的情况 62例局部进展期直肠癌患者中，发生0～1级急性骨髓抑制39例(62.9%)，发生2级及以上急性骨髓抑制23例(37.1%)，其中2级急性骨髓抑制21例，3级急性骨髓抑制2例，无患者发生4级急性骨髓抑制。

2.2 单因素分析

2.2.1 两组患者临床资料的比较 两组患者性别差异有统计学意义(P<0.05)，而年龄、T分期、N分期、体质指数、手术情况等比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料的比较(n)

2.2.2 两组患者剂量体积参数的比较 抑制组患者的髂骨V5、V10、V15、V20、V25，腰骶骨V45，骨盆下部V30、V35、V40、V45，以及骨盆V15、V20、V25、V30均高于非髓抑制组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者剂量体积参数的比较(x±s)

续表2

2.3 多因素Logistic回归分析 将单因素分析中P<0.1的临床因素和剂量体积参数作为自变量(性别赋值：男性=1，女性=2；
剂量体积参数均以连续变量纳入)，以急性骨髓抑制情况作为因变量(2级以下急性骨髓抑制=0，2级及以上急性骨髓抑制=1)，纳入多因素Logistic回归模型。结果显示，腰骶骨V45是局部进展期直肠癌患者同步放化疗期间发生2级及以上急性骨髓抑制的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 多因素Logistic回归分析结果

2.4 剂量体积参数阈值 ROC曲线分析结果显示腰骶骨V45评估患者发生2级及以上急性骨髓抑制的曲线下面积为0.697，提示腰骶骨V45虽具有一定的诊断价值但诊断准确性较低，其阈值为40%，敏感度为0.739，特异度为0.718，见图1。进一步分析显示，腰骶骨V45<40%的患者共33例，其中6例(18.2%)发生2级及以上急性骨髓抑制，腰骶骨V45≥40%的患者共29例，其中17例(58.6%)发生2级及以上急性骨髓抑制，腰骶骨V45≥40%患者2级及以上急性骨髓抑制的发生率较高(χ2=10.817，P=0.001)。

人体骨髓分为红骨髓和黄骨髓，只有红骨髓有造血功能，因此红骨髓又称功能骨髓，扁骨中的红骨髓是正常成人体内造血干细胞的主要分布场所。人体近一半的红骨髓位于骨盆骨、股骨近端和下腰椎[7-8]，这些部位均位于盆腔放疗范围内。有研究表明，造血干细胞的增殖分化快，具有放疗敏感性，容易受到放射性损伤，造血干细胞及造血微环境受到电离辐射损伤是引起急性骨髓抑制的主要原因[9]。放疗期间同步使用化疗药物会进一步增加急性骨髓抑制的发生风险。已有大量临床研究表明，盆腔肿瘤患者在同步放化疗期间发生急性骨髓抑制的概率与骨盆剂量体积参数存在着一定联系[10-12]。因此，使用血液毒性较小的化疗药物，以及探寻与同步放化疗期间发生急性骨髓抑制相关的骨盆剂量体积参数，控制相关剂量体积参数并优化放疗计划，可以减少急性骨髓抑制的发生，进一步提高盆腔肿瘤患者的治疗效果。

近年来，越来越多学者开始研究直肠癌患者在同步放化疗期间发生急性骨髓抑制的影响因素，然而可能由于放疗技术、化疗方案、病例筛选标准等不同，最终研究结果并不完全一致。在临床因素方面，有学者认为放疗方式是直肠癌患者同步放化疗期间发生急性骨髓抑制的危险因素[13]；
还有研究表明，化疗方案是直肠癌患者同步放化疗期间发生急性骨髓抑制的危险因素，卡培他滨和奥沙利铂两药联合治疗所致2级及以上急性骨髓抑制的发生率高于卡培他滨单药治疗[14]；
而金晶等[15]研究发现，与卡培他滨单药化疗相比，接受卡培他滨+奥沙利铂治疗的直肠癌患者1～3级血液学毒性事件发生率略高，但两组差异无统计学意义。在剂量体积参数方面，黄维等[16]认为髂骨V30是引起直肠癌患者同步放化疗期间发生急性骨髓抑制的高危因素；
Wan等[17]研究发现，腰骶骨V40是直肠癌患者接受卡培他滨联合盆腔调强放疗期间发生急性骨髓抑制的高危因素；
Yang等[18]发现，腰骶骨V45是直肠癌患者接受新辅助盆腔放疗和联合5-氟尿嘧啶的同步化疗期间发生急性骨髓抑制的高危因素。

目前临床上直肠癌患者行盆腔放疗期间采用的同步化疗药物以氟尿嘧啶类药物为主，已有研究证实，单纯口服卡培他滨方案可取代传统5-氟尿嘧啶方案，且无论是术前新辅助放化疗还是术后同步放化疗，应用卡培他滨+奥沙利铂治疗与卡培他滨单药治疗相比均无明显获益[19-21]。与三维适型放疗相比，盆腔调强放疗可以减小小肠、直肠、膀胱的照射体积，降低放射性肠炎及膀胱炎的发生率，还可以减少盆腔骨髓的照射剂量，降低治疗期间急性骨髓抑制的发生率[22-23]。本研究所有患者均接受卡培他滨单药化疗联合盆腔调强放疗，这是目前临床上局部进展期直肠癌的标准治疗方案。本研究中，62例患者2级及以上急性骨髓抑制的发生率为37.1%，低于黄维等[16]报告的61.3%，这可能与化疗方案及放疗方式不同有关。本研究结果显示，女性发生2级及以上急性骨髓抑制的比例高于男性(P<0.05)；
抑制组患者的髂骨V5、V10、V15、V20、V25，腰骶骨V45，骨盆下部V30、V35、V40、V45，骨盆V15、V20、V25、V30均高于非抑制组(均P<0.05)，说明抑制组患者的骨盆某些部位的照射体积百分比高于非抑制组。多因素Logistic回归分析结果显示，腰骶骨V45是影响局部进展期直肠癌患者同步放化疗期间发生2级及以上急性骨髓抑制的独立危险因素(P<0.05)，应用ROC曲线确定其评估阈值为40%，这与Yang等[18]的研究结果相似，均提示腰骶骨V45是直肠癌患者放化疗期间发生2级及以上急性骨髓抑制的高危因素；
但也有不同之处，在Yang等[18]的研究中腰骶骨V45的阈值为50%，这可能与治疗模式、病例选择标准、放疗技术等不同有关。

综上所述，局部进展期直肠癌患者同步放化疗期间急性骨髓抑制的发生率较高，临床上要重视对患者骨盆骨髓的保护，应尽量将腰骶骨V45降低至40%以下，以减少2级及以上急性骨髓抑制的发生。