PLR和PNI联合评分预测胃癌预后的评估价值

李大勇，李光耀，蔡 娟

胃癌在我国是最常见的消化道肿瘤之一，2018年我国癌症中心报告表明，当年新增胃癌679 000例，死亡人数498 000例。其发病率高居第三位，位列肺癌和结直肠癌之后；
死亡率仅次于肺癌[1-2]。手术作为根治胃癌的首选治疗手段，其术后复发转移率依然很高，长期预后仍不能令人满意。因此，在临床工作中寻找简单、有效的预测手段，来评估胃癌病人预后，有区别地做出干预治疗，十分重要。

炎症反应在人体免疫平衡和肿瘤进展中扮演着重要的角色[3]。术前血小板与淋巴细胞比值(platelet/lymphocyte ratio,PLR)和预后营养指数(prognostic nutritional index，PNI)是临床常见的炎症营养指标。近期有报道[4]表明，PLR联合其他血液学标志物可以提高原发性肝癌辅助诊断的灵敏度。同时，也有报道[5-8]表明上述两个指标与食管癌、肝癌、结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤预后相关。目前二者在临床上预测肿瘤预后价值仍有限，有研究者通过联合指标来提高预测价值[9-10]。然而PLR和PNI指标联合判断胃癌病人预后价值尚不清楚，本研究拟探讨术前PLR-PNI联合评分系统与胃癌的预后关系，以期为胃癌临床诊治提供新的评估策略。

1.1 一般资料 收集2011-2016年在芜湖市第二人民医院接受胃癌根治术治疗的171例胃癌病人临床病理资料。纳入标准：(1)病理确诊为原发性胃癌，且术前未接受放化疗、靶向、免疫等抗肿瘤治疗；
(2)术前影像学未见明显转移；
(3)所有病人接受开放或腹腔镜D2根治术，R0切除；
(4)术前无发热、感染、抗生素使用史、输血史等影响血液检验结果因素。排除标准：(1)既往有其他肿瘤病史；
(2)住院期间出现严重并发症或死亡者；
(3)临床病理或随访资料不完整。本研究已通过华东师范大学附属芜湖医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 资料收集与随访 通过医院电子病例系统收集病人性别、年龄、血常规、肿瘤标志物、肿瘤分化程度、TNM分期(AJCC分期第八版)等资料。所有病人通过微信、电话、门诊等方式进行随访，随访的开始时间为病人出院日期至病人死亡或满5年，所有病人中位随访时间为45个月(1～60个月)。

1.2.2 PLR-PNI评分的计算 根据入院24 h内血常规检查结果按照如下方式计算PLR-PNI评分：PLR=血小板/淋巴细胞，PNI=血清白蛋白值(g/L)+5×外周血淋巴细胞计数(×109/L)。通过受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic,ROC)根据5年生存率确定PLR、PNI的最佳临界值，截断值为148(曲线下面积0.661)，PNI截断值为47(曲线下面积0.749)(见图1)。根据临界值分为高PLR组(PLR≥148，1分)和低PLR组(PLR<148，0分)，高PNI组(PNI≥47，0分)和低PNI组(PNI<47，1分)。其中高PLR、低PNI组为2分，低PLR、高PNI组为0分，其余组为1分。

1.3 统计学方法 采用χ2检验。采用ROC根据5年生存率确定PLR、PNI的最佳临界值。绘制Kaplan-Meier生存曲线计算5年生存率，COX回归模型进行单因素和多因素分析，确定病人预后独立影响因素。

2.1 临床资料特征 研究共纳入171例病人，其中男101例，女70例；
年龄33 ～79岁；
肿瘤高分化45例，中低分化 126例；
TNM分期Ⅰ/Ⅱ 70例，Ⅲ期101例；
癌胚抗原(CEA)<10 ng/mL 161例，CEA≥10 ng/mL 10例；
临床病理特征在不同PLR-PNI评分组之间差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。PLR平均值(158.11±5.11)；
PNI平均值(48.24±0.37)；
血小板平均值(240.65±5.47)×109/L；
淋巴细胞平均值(1.66±0.04)×109/L；
中性粒细胞平均值(3.57±0.12)×109/L；
PLR-PNI评分中0分组66例(38.6%)，1分组61例(35.7%)，2分组44例(25.7%)。

表1 临床病理特征与不同PLR-PNI评分组之间的关系

2.2 PLR-PNI评分与胃癌病人预后关系 Kaplan-Meier生存曲线分析表明，高PLR较低PLR、低PNI组较高PNI组病人的生存率低，差异有统计学意义(其中PLR组χ2=16.81，P<0.01；
PNI组χ2=41.63，P<0.01)。其中高PLR组中位生存时间为33个月，5年总生存率26.25%；
低PLR组中位生存时间为49个月，5年总生存率50.05%。低PNI组中位生存时间为37个月，5年总生存率20.09%；
高PNI组中位生存时间为52个月，5年总生存率58.86%。PLR-PNI评分后各亚组生存率比较，PLR-PNI=2分组明显低于1分或0分(χ2=41.53 ，P<0.01)。PLR-PNI=2分组，中位生存时间为39.5个月，5年总生存率为11.36%；
PLR-PNI=1分组，中位生存时间为48个月，5年总生存率为32.79；
PLR-PNI=0分组，中位生存时间为52个月，5年总生存率为 63.64)(见图2)。

2.3 胃癌预后单因素和多因素分析 以病人术后5年生存状态(生存=0，死亡=1)为因变量，性别(男=0，女=1)、年龄(<60岁=0，≥60岁=1)、CEA(<10 ng/mL=0，≥10 ng/mL)、分化程度(高分化=0，中低分化=1)、TNM分期(Ⅰ/Ⅱ=0，Ⅲ=1)、PLR(<148=0，PLR≥148=1)、PNI(PNI<47=0，PNI≥47=1)和PLR-PNI评分为协变量，先行单因素logistic回归分析，再做多因素logistic回归分析(Enter法)。单因素分析表明，年龄≥60岁、肿瘤分化差、TNM分期晚、高PLR、低PNI、PLR-PNI评分高为是影响胃癌病人术后生存率的危险因素；
以OS为生存期因变量，年龄(<60岁=0，≥60岁=1)、分化程度(高分化=0，中低分化=1)、TNM分期(Ⅰ/Ⅱ=0，Ⅲ=1)、PLR(<148=0，PLR≥148=1)、PNI(PNI<47=0，PNI≥47=1)和PLR-PNI评分为协变量，作多因素COX回归分析(逐步法)。多因素分析表明，肿瘤分化差、TNM分期晚、PLR-PNI评分高是影响胃癌病人术后预后的独立危险因素(P<0.01)(见表2)。

表2 胃癌病人预后的单因素和多因素分析

近年来，我国医保政策的普及使得胃癌病人的就诊率及手术率得到很大的提高；
放化疗、靶向、免疫治疗的不断进展也使病人预后得到改善。但由于复发和转移的问题，部分病人预后仍然较差。临床上寻找预测病人预后的指标，及早加以干预，至关重要。PLR和PNI作为临床上常见的指标，报道已证实二者与肿瘤预后相关，并且能够提示某些抗肿瘤药物的疗效[11-14]。同时，目前许多研究为了提高其预测能力，常将2个或者3个炎症指标联合评分来评估预后[15-16]。本研究使用联合评分预测病人预后，结果联合评分是胃癌病人独立预后因素，评分越高，生存时间越短，5年总生存率越低。

全身炎症反应(systemic inflammatory response，SIR)与多种肿瘤发生、发展有关，是肿瘤进展的重要参与者。PLR作为SIR相关的标记物，与许多肿瘤预后相关。PLR与肿瘤进展相关的具体机制尚不明确，可能升高的PLR能够提示机体炎症状态、免疫紊乱、营养不良和微血管血栓形成。PLR的升高往往提示淋巴细胞的降低和血小板的升高。淋巴细胞作为机体免疫系统的重要参与者，肿瘤过度炎症反应导致T淋巴细胞反应受损；
同时，淋巴细胞的减少又会导致淋巴细胞介导的免疫反应欠佳[17-18]。聚集的血小板通过在体内释放促血管生成介质来促进肿瘤微血管的生成参与肿瘤进展[19]。但PLR在与胃癌预后关系仍存在争议，有研究[20]表明其与胃癌病人预后并无明显相关性。本研究结果表明，低PLR组胃癌病人预后较好。

PNI是由白蛋白和淋巴细胞计算而来，综合反映了机体慢性炎性反应、免疫系统和营养状况。肿瘤病人白蛋白的降低，提示其营养状态较差，免疫防御能力受损[21]。低PNI提示病人淋巴细胞降低和白蛋白减少，表明病人营养状态和免疫防御能力较差。先前研究表明，PNI和胃癌病人预后相关，低PNI组病人生存期更短[22]。同时，有研究将PNI与TNM分期联合评分来预测胃癌病人预后[23]。我国有学者将PLR与PNI联合评分来评估肝癌病人预后，结果表明，评分越高的病人术后肿瘤复发率越高，生存率越低[15]。本研究观察结果显示，高PNI组胃癌病人预后较好。同时，本研究进一步引入PLR-PNI评分，观察到各评分组之间生存存在明显差异，为临床炎症指标评分的建立提供了一种思路。

本研究将PLR-PNI联合评分用于胃癌中，观察结果与先前肝癌研究报道趋势一致，表明PLR和PNI联合评分在评估胃癌预后中有着潜在的应用价值。综上所述，PLR-PNI评分系统在胃癌病人预后中有潜在的应用价值，并且其获取方便，不增加额外的医疗成本。未来是否可以引入更多的指标来增加其预测能力，其预测价值能否在更多中心临床资料中获得验证，值得进一步探索。