多囊卵巢综合征合并不孕症患者性激素和主要单胺类神经递质与抑郁情绪的关联性*

田艳, 陈慧, 肖德卫

(1.贵州医科大学 医学人文学院， 贵州 贵阳 550004；

2.贵州医科大学附属医院 妇科， 贵州 贵阳 550004；

3.贵阳市妇幼保健院 世纪城社区卫生服务中心， 贵州 贵阳 550004)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育龄期女性以持续无排卵为特征的一种内分泌疾病，不孕是PCOS 患者常见就诊原因[1]。排卵功能障碍引起的女性不孕症中，PCOS因素占50%～70%[2]，而不孕症女性的心理问题主要表现为明显的抑郁与焦虑[3-7]。下丘脑对女性性激素水平和情绪具有双重调节作用，PCOS对性激素的影响是由下丘脑-垂体-卵巢轴(hypothalamic-pituitary-ovarianaxis, HPO)的功能紊乱导致的，下丘脑接受与情绪相关的单胺类神经递质神经元5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)能神经元纤维和多巴胺(dopamine，DA)能神经元纤维，通过乳头体-丘脑前核-扣带回路径参与情绪行为反应。女性性激素水平和情绪相关的单胺类神经递质在生物学水平上影响着PCOS合并不孕症患者。目前对此类因素的相互作用研究较少，本研究通过测定PCOS合并不孕症患者相关性激素水平、单胺类神经递质、抑郁情绪水平，并与非PCOS合并不孕症患者进行比较，为PCOS合并不孕症患者的诊疗提供理论依据。

1.1 研究对象

6个月内就诊于生殖中心的年龄在20～38周岁的不孕症患者，在知情同意的基础上，收集到PCOS不孕症患者77名作为病例组，非PCOS不孕症患者77名作为对照组。2组患者的年龄、受教育程度、民族、不孕年限等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：(1)不孕症临床诊断标准为结婚后至少1年有正常性生活、未采取任何避孕措施而没有成功妊娠[8]；
(2)PCOS诊断标准采用2003年鹿特丹标准[9]即稀发排卵或无排卵、高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症、卵巢多囊性改变，前述3条中符合2条，并排除其他高雄激素病因(分泌雄激素的肿瘤、库欣综合征、先天性肾上腺皮质增生等)；
(3)在抽血测定前1月内未使用任何激素类药物。病例组纳入标准包括(1)、(2)、(3)，对照组纳入标准包括(1)和(3)。排除标准：病例组和对照组均排除患有精神疾病及其它重大躯体疾病病史，患者配偶患有不孕症，近期有精神创伤史。

1.2 研究方法

1.2.1问卷调查 问卷调查分为患者信息调查表和抑郁量表(CES-D)两部分。患者信息调查表使用自行编制的患者信息表，包括年龄、民族、不孕年限、受教育水平等内容进行采集。CES-D量表用于了解研究对象的抑郁情绪，该量表由Radolff LS编制，共20题，主要评定最近1周内抑郁相应症状或感觉出现的频率，频率包括“没有或很少有(少于1 d)”“有时或小部分时间(1～2 d)”“时常或一半的时间(3～4 d)”“绝大多数或全部时间(5～7 d)”，每个频率赋值0～3分；
第4、8、12、16题为反序记分题，总分0～60分，分数越高抑郁程度越大[10]；
CES-D量表信效度良好，Cronbach α系数0.830,CES-D总分≥16分为有抑郁症状[11]，常模选择13.24±10.33分[12]。

1.2.2性激素的测定 病例组和对照组患者于月经第2～5天，清晨空腹抽取外周静脉血，使用放射免疫法测定黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、雌二醇(estradiol,E2)、总睾酮(total testesterone,TSTO)、催乳素(pituitary mammotropic hormone,PRL)及孕酮(progesterone,PRGE)共6项性激素水平。

1.2.3主要单胺类神经递质的测定 病例组和对照组患者于月经第2～5天，清晨取空腹外周静脉血3 mL缓慢注入促凝试管中混匀，立即离心(4 ℃，3 600 r/min，15 min)取血清，使用武汉华美生物技术有限责任公司生产的DA酶联免疫检测试剂盒、5-HT酶联免疫检测试剂盒对血清中的DA和5-HT。

1.3 统计学方法

2.1 抑郁症状

病例组检出CES-D总分≥16分的46例、占比59.76%，对照组检出CES-D总分≥16分的8例、占比10.39%，PCOS不孕症组与非PCOS不孕症组抑郁症状检出率比较，差异有统计学意义(χ2=41.18，P<0.05)，病例组抑郁症状阳性检出率高于对照组，总体调查对象的抑郁症发生率为35.06%。将病例组CES-D得分和对照组得分与常模进行比较发现，病例组得分高于常模和对照组(F=4.20，P=0.015)。见表1。

表1 病例组、对照组与常模CES-D得分比较Tab.1 Comparison of CES-D scores between the case group, control group and Chinese

2.2 LH、FSH、E2、TSTO、PRL、PRGE及DA、5-HT水平

病例组与对照组血清中在LH、FSH、E2、TSTO及DA、5-HT水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；
病例组血清中LH、E2、TSTO水平高于对照组，病例组血清中FSH、DA、5-HT水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 血清PRGE、DA水平

根据CES-D总分≥16为有抑郁症状，将PCOS不孕症患者分为PCOS不孕症抑郁组与PCOS不孕症非抑郁组，PCOS不孕症抑郁组与PCOS不孕症非抑郁组PRGE、DA水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；
PCOS不孕症抑郁组PRGE、DA水平均低于PCOS不孕症非抑郁组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 病例组和对照组患者血清LH、FSH、E2、TSTO、PRL、PRGE、DA及5-HT水平比较Tab.2 Comparison of LH, FSH, E2, TSTO, PRL, PRGE, DA, and 5-HT levels between the case

表3 PCOS不孕症抑郁组与PCOS不孕症非抑郁组患者血清PRGE及DA水平比较Tab.3 Comparison of PRGE and DA levels between PCOS infertility depression group and PCOS infertility non-depression

2.4 性激素、DA、5-HT水平与抑郁情绪的相关性

将单因素分析中有差异性的因素纳入多因素分析，CES-D得分与LH水平、FSH水平、TSTO水平呈正相关，与DA、5-HT水平呈负相关；
除FSH水平之外，其他5项性激素水平均与DA、5-HT水平呈负相关。见表4。

国内关于女性不孕症患者的调查显示，我国女性不孕患者抑郁发生率为 23.94%～47.06%[13]。

表4 病例组性激素水平、DA、5-HT水平与抑郁情绪的相关分析Tab.4 Correlation between of sex hormone level, DA, 5-HT level， and depression in the case group

Goodarzi等[14]的文献综述中PCOS患者抑郁发生率为26%～40%，本研究结果显示，PCOS不孕症患者抑郁发生率(59.76%)，均高于上述报道范围；
同时，PCOS不孕症患者抑郁情绪得分高于非PCOS不孕症患者和常模(P<0.05)，说明PCOS伴不孕症患者出现抑郁症状的风险增加，抑郁情绪趋于严重[15]。在PCOS女性中，情绪稳定性在更大程度上取决于怀孕的能力，当PCOS患者伴不孕时，在双重疾病的影响下，大大增加其负性思维，更容易陷入反刍思维的恶性循环中。反刍思维是抑郁情绪的认知易感因子，增加了PCOS伴不孕症患者抑郁症状出现的可能性，维持着PCOS伴不孕症患者的抑郁情绪、延缓其抑郁情绪的缓解，从而导致PCOS伴不孕症患者抑郁情绪的发生和加重。本研究发现，病例组DA、5-HT水平低于对照组(P<0.05)，PCOS不孕症抑郁组DA含量低于PCOS不孕症非抑郁组(P<0.05)。DA和5-HT是与情绪相关的主要单胺类神经递质[16]。抑郁障碍的病因学涉及到中枢DA与5-HT水平的减少，临床研究观察到抑郁障碍患者脑脊液中5-HT及其代谢产物5-HIAA水平下降[17]。动物实验表明耗竭DA的实验动物表现出抑郁行为[18]。对PCOS的研究同样发现PCOS患者中存在DA及5-HT水平降低[19]。本研究发现，病例组LH、TSTO、E2水平高于对照组(P<0.05)。PCOS由于HPO功能紊乱，下丘脑分泌过量、过频的GnRH，垂体在过量、过频的GnRH刺激下，分泌过量LH，卵巢间质、卵泡膜细胞受过量LH刺激产生过量雄激素。卵泡发育被卵巢内高雄激素所抑制，优势卵泡无法形成，但受抑制的卵泡仍能分泌雌激素。PCOS伴不孕症患者也表现出与PCOS患者一致的内分泌表现。

本研究发现，CES-D得分与LH水平、FSH水平、TSTO水平呈正相关，与DA、5-HT水平呈负相关。当LH水平越高，在起作用下卵巢间质、卵泡膜细胞产生的TSTO水平也就越高，而高水平的TSTO导致了PCOS伴不孕症患者肥胖、多毛、痤疮等临床表现，对自己的体型和容貌产生自卑感，从而造成与PCOS患者的相同的抑郁情绪[20]。FSH在卵泡期保持平稳低值，基础FSH与促排卵过程中卵子质量和数量有关，基础FSH越高，得到的卵子数目越少，越不容易排卵，因此引起的不孕，促进了PCOS伴不孕症抑郁情绪维持在较高的水平饿状态。本研究发现，PCOS不孕症组血清DA及5-HT水平降低，且除FSH水平之外，其他五项性激素水平均与DA、5-HT水平呈负相关，研究认为DA、5-HT能抑制LH的释放[21]。与既往研究关于DA、5-HT抑制LH的理论相符。有研究表明雌激素可以增加5-HT突触后膜的活性和抑制5-HT的再摄取，提高中枢神经内5-HT的浓度，降低外周血中5-HT的浓度[22]。本研究发现5-HT浓度与E2浓度呈负相关，与上述研究相符。

综上，PCOS合并不孕症患者出现抑郁症状的风险升高，其情绪与性激素水平和神经递质之间有着密切的关系。在PCOS合并不孕症疾病诊疗过程中，监测性激素和神经递质水平，并应用恰当的心理干预方法，能更有效地为患者提供帮助。